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Tema 22 Inflamación y cáncer

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Cáncer

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C. (UdL) Irene LV TEMA 23 y Perspectiva Desde hace mucho tiempo, se sabe que en aquellas zonas en las que hay el tejido se acaba Es decir, la presenta dos caras: la cara reparadora y la cara que resulta perjudicial. El Rudolf Virchow (en 1863) ya la de que ciertas clases de irritantes, junto con el en el tejido y la promueven la celular. En 1918, Yamagiwa e Ichikawa realizaron experimentos con conejos, cuya piel de las orejas es extremadamente sensible. Pintaron las orejas de los conejos con de forma continuada, Los conejos acababan desarrollando carcinomas por lo que en estos experimentos se que las zonas con ser sensibles a la La causal entre la y el se ha sospechado durante . Muchos se originan a partir de lugares en los que ha habido Se ha visto que son las del sistema inmune, que median la las que se encuentran formando parte del microambiente tumoral y son capaces de promover el crecimiento de las tumorales. Los mediadores de la son producidos por muchos diferentes, que son capaces de promover la y de atraer a las inflamatorias mediante la de mediadores. de manera experimental, se relaciona la de la con la de la de tumores. Esta comprobado que el uso prolongado de antiinflamatorios reduce el desarrollo de Podemos encontrar muchos asociados a situaciones de En la siguiente tabla podemos ver varios ejemplos. Las enfermedades que cursan con predisponen al desarrollo tumoral, incluidas las enfermedades producidas por agentes infecciosos, como la hepatitis o la por H. pylori. 1 Curso El virus de la hepatitis o la bacteria Helicobacter pylori (entre otros) son que causan general de la En respuesta al en el tejido, se emiten al foco de la para mantener una respuesta que ayude a reparar este La es una respuesta al celular mediada por leucocitos que extravasan (desde el torrente hasta el lugar de la Estos leucocitos secretan citoquinas que atraen a otras inflamatorias al foco de la son la de y las integrinas (con sus respectivos las que modulan la de los leucocitos, la de la de genes y la de los leucocitos al interior del tejido De esta manera, la es un proceso que se activa para eliminar el o agente causante de la Se trata de un proceso regulado que desaparece cuando se cesa el lesivo (es autolimitada). El problema se origina cuando la presencia del agente lesivo es continuada o cuando el proceso de se desregula se produce una continuada. Se trata de un proceso continuado, que puede acabar produciendo diversas que acaben con la vida del individuo, como el enfermedades neurodegenerativas, Participantes de la respuesta inflamatoria Las inflamatorias se comunican entre ellas gracias a medidores de la como las citoquinas (TNF, Las citoquinas tienen un papel preponderante en la entre y entre y Se ha comprobado que la puede participar en todas las fases del tumoral, de e incluso en la resistencia a la terapia. E La presencia de un agente lesivo acaba provocando en el tejido, que en el desarrollo de una respuesta inflamatoria. El foco de la atrae a las inflamatorias, que generan una gran cantidad de especies reactivas del o ROS destinadas a acabar con el agente lesivo. Las ROS pueden provocar mutaciones en el DNA (de forma directa o indirecta), es decir, las ROS acaban induciendo la de mutaciones. 2 Curso Como podemos comprobar, el feedback positivo entre las citoquinas y las inflamatorias es constante en la se produzca en la fase del desarrollo tumoral que se produzca. Las inflamatorias intentan reparar el tejido para lo que secretan: Factores que permiten a las tumorales acceder a los vasos. Proteasas. En un principio se secretan para remodelar la matriz extracelular del tejido pero contribuyen a la de la degradando a la matriz extracelular y facilitando que la se desenganche de la MEC y del estroma. De esta manera, las citoquinas facilitan la y el establecimiento de Son los feedbacks que se establecen entre las del sistema inmune y las tumorales los que hacen que la colabore en el desarrollo del tumor. Como podemos ver en la siguiente imagen, las tumorales tienen la capacidad de secretar citoquinas y quimioquinas que estimulan a las de la como de ser estimuladas por las citoquinas (por las secretadas por las propias tumorales y por las inflamatorias). Y RESISTENCIA A LA TERAPIA En condiciones normales, los tejidos son sensibles al tratamiento con radioterapia o quimioterapia. La de citoquinas por parte de las tumorales puede causar la de los mecanismos de muerte celular por apoptosis que son inducidos por la terapia. 4 C. (UdL) Irene LV Las tumorales han demostrado ser muy importantes durante el proceso de Los son uno de los principales mediadores de la y son tan relevantes en la que se habla de TAMs o Tumor Asociated Macrofagues, unos que se encuentran en todos los tumores. La de estos puede estar alterada como consecuencia de que se encuentran en la masa tumoral. El papel de los TAMs en la tumoral Los TAMs secretan una gran variedad de proteasas para degradar la matriz extracelular y la membrana basal que rodea de las en las que se encuentran las tumorales. De esta manera, permiten que las tumorales se desenganchen y puedan migrar. En las tumorales los colaboran con las tumorales induciendo la mediante la en positivo de muchos factores Estos factores estimulan a las endoteliales vecinas, que migran hacia la masa tumoral para formar nuevos vasos. Lo secretan factores que suprimen las funciones del sistema inmunitario. Los asociados con los vasos del tumor, secretan factores que a las tumorales hacia los vasos promoviendo la entrada de estas en el torrente circulatorio. En el compartimento estromal, los secretan factores de crecimiento que estimulan el crecimiento y la motilidad celular. Base molecular de la entre y NF La causal entre la y el que establecida y el link molecular entre estos procesos es la NF que se encuentra muy asociada con el proceso inflamatorio. Se trata de una de las principales de activada por citoquinas como TNF. se establece un feedback positivo ya que, uno de los principales targets de NF son las propias citoquinas, es decir, la de NF promueve la de citoquinas. Por otro lado, la NF induce la y la supervivencia celular. Por estos motivos, se ha observado que la actividad constitutiva de la se relaciones con el desarrollo de Todas estas premisas indican que la NF ser una entre el de y el 5 C. (UdL) Irene LV El primer error de la fue no tener en cuenta que en el no solo hay hepatocitos sino que podemos encontrar residentes, las de Kuppfer. En estas no se silenciado la de IKK Comprobaron que el KO para la IKK presentaba apoptosis pero, paradoxalmente, niveles elevados de A la vista de estos resultados, propusieron la de que este efecto se a los residentes: Si los hepatocitos no cuentan con la NF sensibles a la muerte causada por la DEN, por lo que incrementan la necrosis y la apoptosis en el tejido tras la El incremento del en el tejido, hace que se liberen compontes celulares (ya que se rompen y que se atraigan del sistema inmune. Las del sistema inmunitario citoquinas que sobre las supervivientes al DEN (que muy probablemente mutaciones causadas por el promoviendo su pues, con la de la de mutadas, se acaban desarrollando tumores. Una vez planteada esta nueva inhibieron la de IKK tanto en los hepatocitos como en las inflamatorias. De este modo, cortaron la de citoquinas y los tumores disminuyeron en y en 7 Curso 2. En el siguiente estudio se otro modelo de en este caso, asociado con la obesidad. Este grupo de que la obesidad, bien debida a causa o a causa dietaria, provoca del Utilizaron un modelo de al que administraron el DEN (iniciador). dividieron a estos ratones en dos grupos y administraron dieta alta en grasa a uno de los grupos y dieta baja en grasas al otro. Los ratones a los que se administrado la dieta alta en grasa desarrollaron tumores en el Repitieron el mismo experimento en animales KO para las principales citoquinas TNF e En ausencia de TNF, a pesar de la dieta alta en grasas, el incremento en el de tumores ya no es tan grande (como en los ratones Wild type). Ocurre lo mismo en el caso de la Es decir, por mucha grasa que administramos, en ausencia de citoquinas, los ratones no desarrollaban tantos tumores (hay que recordar que se trata de ratones que han estado expuestos al DEN, por lo que, desarrollan tumores de todas formas). Por tanto, comprobaron que la dieta alta en grasa induce la de citoquinas que provocan en el 8 Curso Para descubrir si la NF era la principal responsable de la de citoquinas y de la de (promovida en este caso por los del tabaco, como las nitrosaminas), crearon ratones deficientes para IKK y repitieron el experimento con este modelo. En estos ratones se reduce sustancialmente la la de los tumores como su Comprobaron que al inhibir la de IKK los niveles de citoquinas En el siguiente esquema, vemos representadas las de implicadas en la y las entre Desde hace unos circula la idea de que las citoquinas promueven la senescencia de las tumorales. Los investigadores que observaron este efecto hicieron un modelo en el que comprobaron que la (citoquina proinflamatoria) provocar sobre que se encuentran en fase avanzada del desarrollo tumoral. Observaron que, en las que se encuentran solamente iniciadas (primeras fases) esta interleucina provocar senescencia, es decir, la parada de la de forma permanente. 10

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3º C. Biomédicas (UdL)

Irene LV

CÁNCER

TEMA 23 Inflamación y cáncer

Perspectiva histórica

Desde hace mucho tiempo, se sabe que en aquellas zonas en las que hay inflamación crónica el tejido

se acaba dañando. Es decir, la inflamación presenta dos caras: la cara reparadora y la cara que

resulta perjudicial. El físico Rudolf Virchow (en 1863) ya postuló la hipótesis de que ciertas clases de

irritantes, junto con el daño en el tejido y la inflamación, promueven la proliferación celular.

En 1918, Yamagiwa e Ichikawa realizaron experimentos con conejos, cuya piel de las orejas es

extremadamente sensible. Pintaron las orejas de los conejos con alquitrán de forma continuada,

causándoles inflamación crónica. Los conejos acababan desarrollando carcinomas por lo que en estos

experimentos se observó que las zonas con inflamación crónica parecían ser más sensibles a la

carcinogénesis.

La conexión causal entre la inflamación y el cáncer se ha sospechado durante años.

Muchos cánceres se originan a partir de lugares en los que ha

habido inflamación crónica. Se ha visto que son las células del

sistema inmune, que median la inflamación crónica, las que se

encuentran formando parte del microambiente tumoral y son

capaces de promover el crecimiento de las células tumorales.

Los mediadores químicos de la infamación son producidos

por muchos cánceres diferentes, que son capaces de

promover la inflamación y de atraer a las células inflamatorias

mediante la secreción de mediadores.

Además, de manera experimental, se relaciona la inhibición de la inflamación crónica con la

inhibición de la formación de tumores. Esta comprobado que el uso prolongado de anti-

inflamatorios reduce el desarrollo de cánceres.

Podemos encontrar muchos cánceres asociados a situaciones de inflamación crónica. En la siguiente

tabla podemos ver varios ejemplos.

Las enfermedades que cursan con inflamación crónica predisponen al desarrollo tumoral, incluidas las

enfermedades producidas por agentes infecciosos, como la hepatitis o la infección por H. pylori.

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