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Dioxinas
Bioquímica
Universidade da Beira Interior
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Dioxinas
Ano Lectivo 2017 – 2018
28 de Novembro de 2017
Índice
- Resumo
- Objetivo
- Introdução
- Características Físicas e Químicas
- Efeitos
- Disposição e Biotransformação
- Mecanismo Toxicidade.....................................................................................................
- Cancro
- Estudos Toxicológicos
- Conclusões
- Bibliografia.........................................................................................
- Anexos..............................................................................................
Objetivo
Estudar o mecanismo de ação e de toxicidade da dioxina, através da relação estrutura/atividade e da disposição e biotransformação da toxina no organismo humano.
Introdução
O termo dioxinas refere-se a dibenzo-dioxinas policromadas (PCDDs) e dibenzofuranos policlorados (PCDFs). A PCDD apresenta uma maior toxicidade em relação ao PCDF. A 2,3,7,8-tetracloro-dibenzo-p-dioxina (TCDD) possui o maior potencial tóxico logo, os potenciais tóxicos de outras dioxinas são definidos ao comparar com o da TCDD. Este composto tende a concentrar-se no tecido adiposo e no fígado. A resposta às dioxinas é estimada pela quantidade ligada ao seu receptor Ah devido ao equilíbrio dinâmico entre o complexo receptor dioxina e a concentração livre de dioxinas no plasma (soro sanguíneo). A via de exposição humana pode ser ingestão de alimentos, respirar ar poluído ou contacto cutâneo com o solo e materiais contaminados. A alimentação é considerada a principal, sendo a carne, os laticínios e os peixes os principais contaminados. Os animais terrestres obtêm a dioxina a partir do pasto, pois este é contaminado pela dioxina encontrada na atmosfera ou fixa nos solos e nas plantas. Como fontes de emissão podemos referir a produção de metais ferrosos e não ferrosos, geração de energia, aquecimento e incineração de resíduos. As únicas naturais são o resfriamento florestal e as atividades dos vulcões.
Em relação à TCDD, esta apresenta as seguintes características: ▪ Fórmula molecular: C 12 H 4 Cl 4 O 2 ; ▪ Peso molecular: 321,9; ▪ Densidade: 1,8 g/cm 3 ; ▪ Ponto de fusão: 305-306 °C; ▪ Muito estável e resiste à fotólise e a oxidantes químicos.
Fig. 1 – Estrutura Molecular da TCDD.
Efeitos
As dioxinas causam efeitos não cancerosos como aterosclerose, hipertensão e diabetes. Se a exposição a esta toxina for prolongada causam rutura do sistema nervoso, imune, reprodutivo e endócrino. Enquanto a curto prazo, a níveis elevados, prejudica a função hepática.
▪ Sistema Imunitário – Imunossupressão (alterações na diferenciação dos linfócitos T) (E., 1999); ▪ Sistema Nervoso – Problemas cognitivos, desenvolvimento psicomotor e neurotoxicidade (Golka et al., 2000); ▪ Sistema Reprodutor – Endometriose e problemas de reprodução (Eskenazi et al., 2000); ▪ Efeitos no desenvolvimento das características sexuais na puberdade (E., 1999); ▪ Sistema Endócrino – Disrupção das funções endócrinas (Birnbaum, 1995; Pluim et al., 1992); ▪ Aumento da incidência de diversos tipos de cancro (Manz et al., 1991; Van Leeuwen et al.,2000; Yoshida et al, 2000).
O grupo mais afectado, a altos níveis, são os recém-nascidos através do leite materno. O aumento do metabolismo em mulheres grávidas e a mobilização de dioxinas acumuladas no tecido adiposo representam uma ameaça para fetos, pois estas podem passar pela placenta e atingi-los.
Mecanismo Toxicidade.....................................................................................................
A TCDD pode imitar ligandos endógenos inadequadamente, podendo levar à interrupção do mecanismo fundamental da proliferação e diferenciação celular, causando efeitos neoplásicos. As funções dos receptores de esteróides nucleares são interrompidas pelas dioxinas. Estas toxinas aumentam a atividade dos genes dependentes do recetor de esteróides nucleares, como o elemento responsivo ao estrogénio (ERE). O aumento da síntese do estrogénio pode causar efeitos tóxicos e estímulos proliferativos, levando assim a uma hiperplasia. Simultaneamente, o aumento da indução do citocromo P450 pode aumentar a concentração de estrogénio catecol. Este pode ser oxidado em quinona, que pode formar aducto com proteína ou DNA. Por outro lado, pode ser oxidado para semiquinonas, levando à formação de outros radicais livres de oxigénio ativo. O dano do DNA pode levar a um aumento da taxa de mutação. Devido à exposição à TCDD, ocorrem mudanças em componentes de proteínas de membrana, tais como diminuições de ATPase, lipoproteína lipase, receptor de LDL e aumentos de recetor EGF, proteína quinase C e fosfolipase C. Ocorre também alteração ao nível do cálcio intracelular o que resulta na diminuição da atividade de ATPase na membrana, levando consequentemente à inibição do sistema sódio/potássio. O aumento do recetor EGF (devido ao acréscimo na concentração de péptido do tipo EGF) e consequentemente da ativação da atividade da proteína quinase leva a um aumento da taxa de proliferação de células susceptíveis. A internalização do receptor de EGF é uma possível origem de um sinal mitogénico importante para a carcinogénese pela TCDD.
Cancro
Quando a TCDD penetra na célula, ocorre a transformação do receptor (conversão da forma inativa de ligação ao DNA), levando à formação de um recetor Ah activado. A proteína hsp90 intervém na ativação do receptor, pois a ligação do TCDD a este desencadeia a libertação desta proteína. Após a exposição ao TCDD, o AhR liga-se a um ligando, depois desloca-se no núcleo, onde forma um heterodímero ativo com o translocador nuclear de
hidrocarbonetos aromáticos (ARNT). Este heterodímero liga-se a um elemento responsivo xenobiótico específico (XRE) localizado no gene alvo, levando a uma maior expressão do gene CYP1A1. A ligação do receptor causa alterações no DNA e consequentemente na cromatina. A ativação de AhR para além de induzir à ativação de genes, pode também levar à supressão de genes e consequentemente de várias enzimas após a toxicidade aguda por parte da TCDD.
Conclusões
As dioxinas são compostos tóxicos que podem causar tanto problemas insignificantes como problemas sérios na saúde humana. Estas tendem a concentrar-se no tecido adiposo e no fígado. A TCDD é uma dioxina com elevada toxicidade em comparação com as restantes, tendo esta uma elevada importância no estudo das dioxinas. A sua toxicidade depende da dose a que um individuo é sujeito. Esta está presente em elevada concentração no leite materno sendo este um dos meios de absorção mais preocupante. Após a entrada das dioxinas no corpo humano elas podem ser eliminadas (pela glândula sebácea, nas fezes e por vezes pela urina) ou armazenadas na gordura corporal. Quando armazenadas vão desencadear um conjunto de reações ativando o recetor Ah e, desta forma, provocar algumas alterações no organismo. Devido à toxidade aguda das dioxinas, foram efetuadas algumas medidas para reduzir a libertação destes compostos. De uma forma geral, as dioxinas são compostos perigosos para a saúde humana, causando problemas imunológicos, no sistema nervoso, no reprodutivo, etc. Podemos então concluir que as dioxinas apresentam toxicidade e apesar de esta ser muito estudada ainda há algumas incógnitas em relação à sua toxicidade nos seres humanos.
Bibliografia
▪ Belin, S., Sany, T., Hashim, R., Salleh, A., Rezayi, M., Karlen, D. J., Razavizadeh, M.B., Abouzari-lotf, E. (2015). Dioxin risk assessment : mechanisms of action and possible toxicity in human health. doi/10.1007/s11356-015- ▪ Epidemiol, J. (1998). Effects of Dioxins on Human Health ld PCDD / PCDF 9 (1), 1–13. ▪ Hites, R. A. (2011). Dioxins : An Overview and History †, 45 (1), 16–20. ▪ Kohn, M. C. (1995). Biochemical mechanisms and cancer risk assessment models for dioxin, 102 , 133–138. ▪ Marinković, N., Pašalić, D., Ferenčak, G., Gršković, B., & Rukavina, A. S. (2010). Dioxins and human toxicity, 445–453. doi/10.2478/10004- 1254-61-2010- ▪ Yang, J., & Rhim, J. S. (1995). 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin: molecular mechanism of carcinogenesis and its implication in human in vitro model, 18. ▪ Walker, N. J., Wyde, M. E., Fischer, L. J., Nyska, A., & Bucher, J. R. (2006). Comparison of chronic toxicity and carcinogenicity 2-year bioassays in female Sprague-Dawley rats, 934–944. doi/10.1002/mnfr. ▪ arquivo.ordembiologos/Publicacoes/Biologias/Dioxinas%20-- %2001Mar01 (consultado no dia 15/11/2017); ▪ pt.wikipedia/wiki/TCDD (consultado no dia 22/11/2017); ▪ google/search?q=TCDD&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved= 0ahUKEwi05YPN1tzXAhXqC8AKHZn9DLMQ_AUICygC&biw=1229&bih= 87#imgrc=3rcALshe6e7-KM (Fig. 1, consultada no dia 23/11/2017);
Dioxinas
Disciplina: Bioquímica
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