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SINDROME DE CLINEFELTER
patologia general (med 512)
Universidad Privada Abierta Latinoamericana
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Introducción
En 1942, Harry Klinefelter y col. describen un sín- drome hallado en 9 pacientes de sexo masculino de 17 a 38 años de edad con ginecomastia bilateral, tes- tículos pequeños, azoospermia y aumento de FSH (1).
En 1956, en 7 hombres con características fenotípicas del síndrome de Klinefelter (SK), se halló cromatina sexual femenina o cuerpos de Barr en la mucosa oral y tejido epidérmico, postulándose que podría corres- ponder a un cariotipo 47,XXY (2). En 1959, Jacobs y Strong (3) describen un paciente con síndrome de Kli-
Resumen
El síndrome de Klinefelter es un hipogonadismo primario, resultado de una polisomía del cromosoma X en el varón, y se caracteriza por la presencia de ginecomastia, testículos pequeños, azoospermia y aumento de FSH. La constitución cromosómica es, en la mayoría de los casos, 47,XXY en forma homogénea y, en una mi- noría, se presenta en mosaico con otras líneas celulares normales o anormales. El fenotipo puede ser variable, dependiendo del grado de deficiencia androgénica experimentada por el paciente. En esta revisión, se abor- dan diferentes aspectos del síndrome de Klinefelter: diagnóstico prenatal, manifestaciones clínicas en la infan- cia y adolescencia, su relación con el cáncer, las enfermedades autoinmunes y el metabolismo óseo, nuevos conceptos relacionados con la fertilidad en estos pacientes y el abordaje terapéutico del hipoandrogenismo. (Rev Argent Endocrinol Metab 43:22-39, 2006)
Abstract
Klinefelter syndrome is a disorder characterised by primary male hypogonadism resulting from an X-chro- mosome polysomy. The main clinical features are gynaecomastia, small testes, azoospermia and high FSH levels. The karyotype is in the vast majority of cases 47,XXY, whereas in a small proportion of patients it may present as a mosaicism including normal and/or abnormal lineages. The phenotype may vary according to the degree of androgen deficiency. In this review, we make a critical appraisal of different issues related with Klinefelter syndrome: prenatal diagnosis, clinical manifestations during childhood and adolescence, the association between Klinefelter syndrome and cancer, autoimmune disorders and bone metabolism, as well as new aspects of fertility and therapeutic management. (Rev Argent Endocrinol Metab 43:22-39, 2006)
Dirección Postal: SAEM. Díaz Vélez 3889 - C1200AAF Ciudad Autónoma de Buenos Aires Palabras clave: hipogonadismo; disgenesia gonadal; infertilidad; ginecomastia; cáncer. Key words: hypogonadism; gonadal dysgenesis; infertility; gynaecomastia; cancer. Recibido: 26-12-05 Aprobado: 15-03-
Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo Copyright © 2006 por la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo
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REVISIÓN
Síndrome de Klinefelter: Viejos y nuevos conceptos.
Klinefelter syndrome: old and new concepts.
Aszpis, S.; Gottlieb, Silvia; Knoblovits, P.; Pacenza, N.; Pasqualini, Titania; Rey, R.; Stewart Usher, J.
Departamento de Andrología de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo.
ASZPIS, GOTTLIEB, KNOBLOVITS, PACENZA, 23
PASQUALINI, REY, STEWART USHER.
nefelter y cariotipo 47,XXY, estableciéndose así el ca- riotipo característico de este síndrome. La constitu- ción cromosómica es, en la mayoría de los casos, la disomía del X (47,XXY) en forma homogénea (SK no masaico) y, en una minoría, en forma no homogénea, es decir que se presenta en mosaico con otras líneas celulares normales o anormales (SK mosaicos). Previo a la disponibilidad del estudio del cariotipo, la reali- zación de la cromatina sexual fue el método de elec- ción para confirmar el presunto síndrome. El fenotipo es muy variable y depende del inicio y grado de deficiencia androgénica experimentada por el paciente. En algunos, la deficiente virilización comienza a temprana edad por severa disfunción del eje androgénico con gonadotrofinas elevadas, niveles subnormales de testosterona y signos de in- suficiencia androgénica. En este grupo, la mayoría de los pacientes tienen testículos pequeños y son azoospérmicos. En el otro extremo están los que pa- san desapercibidos hasta la vida adulta en que con- sultan por infertilidad y azoospermia. Estos varones están bien masculinizados.
Diagnóstico prenatal del síndrome de Klinefelter
Se estima que el 47,XXY es la anomalía de los cromosomas sexuales más común. En un estudio realizado en Dinamarca que describe la prevalencia de SK prenatal y posnatal, se observó que, entre 1970 y 2000, 163 fetos fueron diagnosticados con ca- riotipo del SK entre 76 exámenes prenatales de fetos masculinos, correspondiendo a una prevalen- cia de 213 por 100. Extrapolado a toda la pobla- ción de varones recién nacidos vivos, resultó en una prevalencia de 153 por 100 (1/667) varones (4). Estos valores están dentro del rango hallado en otros estudios, que varía entre 85 y 223/100 varones (5-12). No se diagnosticaron falsos positivos del sín-
drome de Klinefelter (4). También se pueden observar otras cromosomopa- tías como 48,XXXY, 49,XXXXY y mosaicos con una lí- nea 47,XXY, siendo la incidencia de estas variantes más baja (13). Los efectos en el desarrollo físico y men- tal aumentan al aumentar el número de cromosomas X extra y cada cromosoma X extra reduce el coefi- ciente intelectual en un promedio de 15 a 16 puntos, siendo el lenguaje, el área más afectada (14, 15).
El estudio cromosómico es necesario para el diag- nóstico. En el SK, el cromosoma adicional se origina de la no disyunción durante las divisiones meióticas que ocurren en el desarrollo de las células germina- les paterna o materna, o en las divisiones mitóticas durante la vida embrionaria temprana. Las alteracio- nes a nivel de la meiosis son predominantes, siendo 53% de origen paterno por errores en la meiosis I, 43% de origen materno por errores en la meiosis I o menos frecuentemente en la meiosis II y el restante 3% de origen materno por errores mitóticos poscigó- ticos tempranos (16, 17). No existe evidencia que la no disyunción pueda repetirse en una familia particular. Aunque se ha reportado que la edad paterna no está relacionada con la falla meiótica (18, 19), otros au- tores hallaron que a mayor edad paterna la frecuen- cia de no disyunción aumenta (20, 21). Por otro lado, Bernardini y col. (22) hallaron que en hombres entre 28-54 años con buena calidad de esperma, la edad paterna no tenía efecto sobre la aneuploidía en el mismo. Sin embargo, a medida que disminuía la ca- lidad del semen (número total de espermatozoides menor de 5 x 106), la aparición de no disyunciones para distintos cromosomas aumentaba. Entre los ca- sos de origen materno, no se halló asociación con la edad en algunos estudios (23), y sí en otros (4, 18, 24), siendo el efecto limitado a los errores en la meiosis I; aquellos originados por errores en la meiosis II parecen ser independientes de la edad materna (25). Hook (26) publicó las estimaciones de riesgo de todas las anormalidades citogenéticas clínicamente signifi- cativas en recién nacidos vivos dividida en interva- los de un año de edad materna entre 15 a 49 años y halló que el síndrome de Down era la más frecuen- te. Sin embargo, el riesgo de otras anormalidades ci- togenéticas aumentaba también con la edad mater- na de tal forma que de un riego de 2 por 1000 (1/500) a la edad materna más joven, aumentaba a 2 por 1000 (1/270) a los 30 años, 5 por 1000 (1/80) a los 35 años; 15 por 1000 (1/60) a los 40 años; y 53 por 1000 (1/20) a los 45 años. Actualmente la indicación de realizar cariotipo prenatal está cambiando, ya que se basa en los ha- llazgos ecográficos patológicos y el triple test (nive- les circulantes maternos de a-feto-proteína, estriol no conjugado y hCG), más que en la edad materna (>35 años). En el SK no hay hallazgos ecográficos ni marcadores bioquímicos que lo caractericen. En
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costillas anómalas, sacralización de las últimas vér- tebras lumbares, pectum carinatum, pectum excava- tum, pie plano, pies angostos, clinodactilia y altera- ciones del 5º metatarsiano o 5º metacarpiano (41). Entre los 5 y los 8 años, la velocidad de creci- miento puede incrementarse debido a un mayor au- mento de longitud de los miembros inferiores. El empuje puberal no difiere del de la población nor- mal. Estos pacientes tienen una talla final media o alta. Inversamente a lo que se observa en el hábito eunucoide típico, en pacientes con SK la longitud de los miembros superiores no está aumentada, por lo cual la brazada no excede a la talla (17).
Función gonadal:
Durante la infancia normal, el testículo se carac- teriza por una escasa funcionalidad del intersticio (células de Leydig) y una intensa actividad de los tú- bulos seminíferos: existe una importante prolifera- ción de las células germinales premeióticas (esper- matogonias) y de las células de Sertoli, así como una marcada capacidad secretoria de hormona anti- mülleriana (AMH) e inhibina B. El incremento del volumen testicular durante la infancia, si bien im- portante en término relativos, es pequeño en térmi- nos absolutos, por lo cual resulta prácticamente im- perceptible a la palpación. La evaluación de la fun- ción endocrina de las gónadas se basa en la deter- minación de AMH e inhibina B en condiciones ba- sales, que reflejan la actividad de las células de Ser- toli. La valoración de la función intersticial requiere la utilización de una prueba de estimulación con go- nadotrofina coriónica (hCG). En pacientes con SK, la criptorquidia es más fre- cuente (aproximadamente 1/100) que en la pobla- ción normal (aproximadamente 1/500-1/1000) (42). La histología testicular en pacientes criptórquidos con SK muestra una menor cantidad de células ger- minales desde la infancia (43-46). Sin embargo, el vo- lumen testicular y los niveles circulantes de AMH e inhibina B son normales durante la infancia (47-51), lo cual indica que la funcionalidad de las células de Sertoli no está afectada en esta etapa de la vida. Más aún, los niveles de FSH circulantes también son nor- males hasta el inicio de la pubertad (48, 50). Por el contrario, la actividad de las células de Leydig pare- ce estar parcialmente afectada, lo que se refleja en niveles más bajos de testosterona, en edades tem-
pranas en algunos pacientes con SK (40, 48, 52). La su- bunidad de la inhibina pro-aC, otro marcador del sector intersticial testicular, también está baja en al- gunos pacientes (50). Al iniciarse el desarrollo puberal, el número de células germinales se afecta tempranamente, llevan- do progresivamente a una depleción germinal, prin- cipal responsable del pequeño tamaño testicular pu- beral y adulto (49). Se afecta también la producción de inhibina B, que cae por debajo de lo normal has- ta hacerse indetectable a medida que progresa la pubertad, lo cual va acompañado por un incremen- to muy significativo de la FSH (15-50 U/l) (47-50). La AMH, que normalmente disminuye en la pubertad, sufre una caída más espectacular en pacientes con SK, siendo indetectable en la gran mayoría de ellos hacia el final del desarrollo. Estos hallazgos son el reflejo de la hialinización progresiva de los túbulos seminíferos. Los niveles de testosterona aumentan durante la pubertad, logrando el desarrollo de carac- teres sexuales secundarios. Sin embargo, en aproxi- madamente el 40% de los casos la testosterona séri- ca está por debajo de 300 ng/dl y se acompaña de valores elevados de LH circulante (10-30 U/l) (47-50). Asimismo, los niveles de pro-aC suelen estar dismi- nuidos. Todo ello indica una disfunción de las célu- las de Leydig, que se intensifica en la vida adulta. Un 50% de los pacientes con SK 47,XXY y un 25% de los pacientes con mosaicismo desarrollan gineco- mastia en la pubertad (53). El tratamiento sustitutivo con andrógenos no mejora la ginecomastia, e incluso puede agravarla. Esto ocurriría por el aumento en la disponibilidad del sustrato para la aromatización (54).
Desarrollo neurocognitivo:
Los recién nacidos con SK tienen el tono muscular troncal disminuido. En el primer año se observa una disminución de la motricidad gruesa (55). El coeficien- te intelectual se encuentra en el rango normal bajo, con leve afectación del lenguaje (desarrollo tardío del lenguaje, que también se encuentra con más frecuen- cia en otras cromosomopatías de los cromosomas se- xuales como 47, XXX y 47, XYY) y de las funciones de ejecución (resolución de problemas, velocidad de respuesta, planificación). Los trastornos de conducta observados en la infancia incluyen dificultades en las relaciones con sus hermanos y sus pares. Son más lá- biles emocionalmente (llanto fácil). Los trastornos psi-
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quiátricos son más frecuentes que en varones norma- les, pero menos que en varones 47,XYY (29).
Síndrome de Klinefelter y cáncer
El SK ha sido asociado a una variedad de neo- plasias: hematológicas (leucemias y linfomas), sar- comas, cáncer de mama y tumores de células germi- nales de localización extragonadal, especialmente mediastinal. No existen estudios epidemiológicos multicéntri- cos que demuestren la verdadera incidencia de cán- cer en el SK. Lo más aproximado es el trabajo de Hasle y col., quienes efectuaron un estudio de co- horte cruzando información entre el Registro Danés de Citogenética y el Registro Danés de Cáncer (56). Para determinar el riesgo relativo (RR) se los com- paró con el número esperado de casos de cáncer en general y por tejido. Se hallaron 39 casos de cáncer dentro de los 696 hombres con SK (RR 1,1), es de- cir, una incidencia similar a lo esperado para la po- blación general masculina. Esto fue observado tanto en los pacientes con cariotipo 47,XXY puros como en las otras variedades y mosaicos. El número de ca- sos observados y esperados de los distintos tipos de cáncer, pueden verse en la tabla I.
Cáncer de mama
El cáncer de mama en el hombre ocurre infrecuen- temente y representa sólo el 1% de los cánceres de mama (incluyendo hombres y mujeres) y menos del 1,5% de los tumores malignos en el hombre (57). La asociación entre cáncer de mama y SK fue su- gerida por primera vez por Bauer y Erickson en 1955 (58). Luego, Harnden y col. en 1971 (59) analiza- ron 150 hombres con cáncer de mama, de los cua- les 8 (4,2%) tuvieron cromatina sexual positiva, 18 veces más de lo esperado. Por otro lado, Evans y Crichlow sugirieron un riesgo de cáncer de mama de aproximadamente 3% en los hombres con SK (60). Sin embargo, en 1997, Hultborn y col. (61), en un es- tudio con la técnica FISH (fluorescence in situ hybri- disation) efectuado en tejidos de 93 pacientes no se- leccionados de cáncer de mama, hallaron una pre- valencia de SK del 7,5%. Según estos hallazgos, el riesgo de padecer un cáncer de mama en un hom- bre con SK estaría incrementado 50 veces con res-
pecto al hombre normal. La mayor prevalencia de cáncer de mama en SK en este estudio con respec- to a otros anteriores podría justificarse por una ma- yor sensibilidad de la técnica utilizada y por un pro- medio de edad mayor. En este estudio, la edad me- dia fue de 72 años, mientras que en el análisis de Evans y Crichlow la media fue de 58 años. Por lo tanto, el aumento de la edad elevaría el riesgo de padecer cáncer de mama en el SK. Dadas estas con- sideraciones, algunos autores postulan al SK como factor de riesgo de cáncer de mama en el hombre (62).
Tumor de células germinales
Los tumores testiculares asociados al SK son muy raros. Hasta 2001 habían sido publicados sólo 4 ca- sos de seminomas en pacientes con SK (63). La apari- ción del tumores de Leydig y de Sértoli asociado al SK es de carácter excepcional (64, 65). En cambio, hu- bo varios reportes que sugerían la asociación de SK con tumores de células germinales (TCG) extrago- nadales, principalmente mediastinales. En un estu- dio retrospectivo sobre 455 hombres con TCG, hu- bo 49 casos de presentación extragonadal: 19 me- diastinales y 30 retroperitoneales. Dentro de los tu- mores mediastinales, hubo 4 casos de SK (21%) pe- ro ninguno dentro de los retroperitoneales ni en los 406 casos de tumores testiculares (66). Nichols y col. (67), sobre 22 pacientes con TCG mediastinales, ha- llaron 5 pacientes con SK (22,7%). Los 5 eran no se- minomatosos y se diagnosticaron a una edad entre 14 y 28 años, similar a lo observado por el estudio danés (56). Por otro lado, han sido también descrip- tas localizaciones más raras de TCG en el SK: prós- tata, cerebro, médula espinal (68-70).
Cáncer hematológico
Han sido descriptos varios reportes de asocia- ción de distintos tipos de leucemias y linfomas en hombres con SK (71-74). En un trabajo más reciente, sobre 517 casos de leucemia aguda en el hombre, Keung y col. (75) hallaron 2 casos de SK al estudio ci- togenético. Sin embargo, el trabajo de Hasle y col. no mostró una mayor prevalencia de cáncer hema- tológico en hombres con este síndrome (56).
Conclusiones
Los hombres con SK no parecen tener mayor prevalencia global de cáncer en relación con la po-
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tre el 5,6 y el 10% de los casos (82, 84). Sin embargo, Bjöern y col. no hallaron diferencias estadísticamen- te significativas respecto a la prevalencia de anti- cuerpos antiperoxidasa o antitiroglobulina, niveles de TSH, ni volumen tiroideo medido por ecografía, cuando compararon pacientes con SK y sujetos nor- males (85). Los pacientes con SK pueden tener una mayor incidencia de diabetes tipo I, por el mayor riesgo de padecer patologías autoinmunes, y de diabetes tipo II por mayor prevalencia de obesidad y, por ende, de insulinorresistencia que poseen los pacientes hi- pogonádicos. Nielsen encontró un 19% de intoleran- cia a los hidratos de carbono y un 8% de diabetes en estos pacientes (86). Por otro lado, se ha descripto una mayor frecuen- cia de úlceras de pierna en pacientes con SK, en quienes se hallaron alteraciones inmunológicas (factor antinúcleo, anticuerpo antifosfolipídico y crioglobu- linas) sin insuficiencia venosa demostrable (83, 84). Es interesante destacar que estas alteraciones se nor- malizaron luego del tratamiento androgénico, acom- pañadas de una rápida curación de la úlcera (87).
Síndrome de Klinefelter y hueso
En los varones hipogonádicos es frecuente el compromiso de la mineralización ósea (88). El hipo- gonadismo masculino es reconocido como una de las causas principales de osteoporosis secundaria (89). Sin embargo, esta etiología de la llamada “enferme- dad silenciosa” en muchos casos es subdiagnostica- da, de allí la importancia de la evaluación sistemáti- ca de la densidad mineral ósea (DMO) en todo pa- ciente con un bajo nivel circulante de testosterona. Las disgenesias gonadales son hipogonadismos congénitos frecuentemente relacionados a anormali- dades de los cromosomas sexuales. Como los esteroi- des sexuales juegan un rol en la adquisición y mante- nimiento de la masa ósea, se ha investigado el status óseo en pacientes con disgenesia gonadal, particular- mente en los síndromes de Turner y de Klinefelter (90). Dada la importante prevalencia del SK y de la muy variada forma de presentación, el médico clíni- co debería familiarizarse con esta entidad, ya que su diagnóstico y tratamiento precoz prevendría el avance de la enfermedad ósea. Si bien la pérdida
ósea es una característica menor en el SK, a diferen- cia del hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI), en quienes se constituye un hallazgo distin- tivo (90, 91), en el 25% de los pacientes con SK se ha constatado una complicación ósea por menor for- mación y mayor resorción (92). Al igual que en el HHI, en el SK la androgenoterapia incrementa la DMO trabecular y cortical (93). En el SK los niveles séricos de testosterona y de dihidrotestosterona (DHT) son generalmente bajos. Sin embargo, de mantener un perfil esteroideo nor- mal o cursar un hipogonadismo leve, la masa ósea podría estar preservada. Los estudios histológicos demuestran una pobre función osteoblástica y una baja actividad de la 5α- reductasa. Los ensayos de los marcadores eviden- cian un incremento del turnover óseo. La deficien- cia ósea es más marcada a nivel del cuello femoral y parece correlacionar con el nivel plasmático de testosterona y estradiol. Los datos histomorfométri- cos de biopsias de hueso ilíaco no descalcificado en pacientes con SK muestran el mismo patrón de os- teoporosis que en otros pacientes con osteoporosis e hipogonadismo sin alteración genética. De esta forma, se interpreta que el compromiso óseo en el SK se debe al déficit esteroideo y no a la cromoso- mopatía (93, 94). Los bajos niveles de testosterona previos o du- rante la pubertad generan un desarrollo óseo inade- cuado y una baja DMO en el SK. Sólo la sustitución precoz con testosterona puede prevenir el déficit mineral óseo. La terapia androgénica tiene efectos favorables en el hueso si se inicia antes de la puber- tad; la sustitución tardía ya no afectaría la DMO (30). Si bien la testosterona puede en el hipogonádico mantener e incrementar la masa ósea especialmen- te a nivel espinal (96), llamativamente, un alto por- centaje de pacientes con SK mantienen un bajo T- Score en los controles densitométricos bajo trata- miento con testosterona (95, 96). Por otra parte, en el período prepuberal, la terapia combinada con estró- genos y hormona de crecimiento parece beneficiar al paciente (94). Una vez establecido el diagnóstico de osteoporo- sis, pueden resultar beneficiosos los bifosfonatos. Ante tal estrategia terapéutica, debe considerarse que la coexistencia de un déficit de vitamina D se opone al efecto antiresortivo de la droga (97).
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Fertilidad en pacientes con síndrome de Klinefelter
El SK originalmente descripto por Harry Klinefel- ter en 1942 presentaba testículos pequeños y azoos- permia (1). En la mayoría de los estudios reportados hasta el presente, la histología testicular del SK re- vela atrofia del epitelio germinal con hialinización de la pared de los túbulos seminíferos e hiperplasia de las células de Leydig. Como los casos de fertili- dad en varones con SK son excepcionales (98), usual- mente se consideran estériles. Aproximadamente 11% a 15% de los pacientes con azoospermia y 4% de los varones con oligozoospermia, tienen croma- tina sexual positiva con cariotipos XXY homogéneo o en mosaisco. El SK es la causa genética más fre- cuente en los varones azoospérmicos. El proceso de depleción de las células germina- les observada en la adultez no es total, ya que algu- nos adultos se convirtieron en padres con ayuda de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) (110-112). Algunos autores sostienen que la de- pleción comienza en la infancia y es la responsable de la ausencia o la significativa reducción de las cé- lulas germinales antes de la pubertad (43-46). En cam- bio los pacientes con mosaicismo 46,XY/47,XXY pueden presentar algún grado de espermatogénesis con cuadros variables de oligozoospermia. A pesar de que los pacientes no mosaicos pre- sentan azoospermia en la gran mayoría de los casos, en algunos pacientes -sobre todo en aquellos meno- res de 35 años (99)- se pueden recuperar espermato- zoides en biopsias de testículos y ser utilizados en un procedimiento ICSI cuando se desea fertilidad. De hecho, esta posibilidad ha cambiado sustancial- mente el pronóstico en cuanto a la fertilidad futura del varón con disomía del X en forma homogénea o no homogénea (100). Damani y col. (101) proponen, como estrategia para preservar la fertilidad futura de los varones con SK, la criopreservación de biopsias testiculares en edad peripuberal cuando todavía no se ha acentuado la depleción de las células germina- les. Normalmente está estimado que el comienzo promedio de la liberación de espermatozoides ocurre a los 13,4 años, estadio de Tanner 2-3 con volumen testicular de 11,5 ml, siendo el estadio 2 como el más precoz reconocido en la espermarca (102). En los niños con SK, el volumen testicular aumenta hacia la mitad del desarrollo puberal para luego detenerse, fenóme-
no que coincide con la aparición del hipergonadotro- finismo. Es posible que en la época en que los varo- nes normales comiencen con su espermarca la fun- ción testicular de los varones SK sea relativamente normal. Wikström y col. (49) encontraron que el 50% de los adolescentes con SK estudiados tenían células germinales y que la depleción de las mismas se ace- leraba con el comienzo de la pubertad. Si bien halla- ron detención en espermatogonias de tipo A, la ma- duración in vitro de esas espermatogonias hasta es- permatozoides o espermátides elongadas podrían ser de utilidad para los procedimientos ICSI (103).
¿Pueden las espermatogonias XXY completar la
meiosis y generar espermatozoides haploides?
Durante muchos años se dudó sobre la posibili- dad de que las células germinales XXY pudieran transcurrir la meiosis y producir espermatozoides maduros. En 1969 Skakkebæk y col. (104) sugieren que esto es posible. Estop y col. (105) confirman esta hipótesis en 1998, estudiando la constitución cromo- sómica de espermatozoides eyaculados de un pa- ciente con SK no mosaico. Aplicando la técnica de FISH con sondas específicas para marcar los cromo- somas sexuales, encontraron que 50% de los esper- matozoides de este paciente eran haploides (23,X o 23,Y), y 50% anueploides (25% 24,XY, 4,2% 24,XX y 20% con 22 autosomas y sin cromosomas sexuales). En contraste, en sujetos normales la posibilidad de hallar espermatozoides con el patrón 24,XY fue 0,18% y en pacientes con SK mosaico, de 0,9 a 2,10% (106-108). Lo que proponen Estop y col. (105) es que en el espermatocito primario XXY, son los cro- mosomas X los que se aparean, produciéndose se- gregación aleatoria del univalente Y, originado así espermatozoides haploides e hiperaploides. Pero cabe preguntarse si los espermatozoides haploides de pacientes con SK no mosaico son el fruto de la meiosis de una espermatogonia normal, o sea que esos varones en realidad sean mosaicos a nivel go- nadal con una línea normal. El estudio de Foresta y col. (109) responde tal vez esa pregunta. Ellos estu- dian a 10 pacientes infértiles con SK no mosaico. Analizan la constitución cromosómica testicular por FISH en muestras citológicas obtenidas por punción con aguja fina de los testículos de estos pacientes. En todos los pacientes, el 100% de las células de Sertoli fueron 47,XXY. En los dos pacientes con es-
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Algunos pacientes con SK pueden necesitar sus- titución con testosterona, que ejerce un feedback negativo sobre la secreción gonadotrófica. Es por lo tanto recomendable: a) realizar un espermograma antes de la sustitución, para conocer el estado basal de espermatogénesis en cada paciente y b) suspen- der el reemplazo hormonal con suficiente antela- ción antes de realizar la búsqueda de espermatozoi- des en testículo.
Probabilidad de recuperación de espermatozoides
en SK mosaico
Aproximadamente 15% de los pacientes con SK son mosaicos XXY/XY. La expresión fenotípica de este tipo de mosaico es muy variada, desde la nor- mal hasta el cuadro florido que permite su detec- ción bien temprana. La calidad del semen también varía desde una oligozoospermia moderada a azoospermia. Por lo tanto, el hallazgo del mosaico de ninguna manera pronostica fertilidad, sino la ca- lidad espermática del portador. Yamamoto y col. (115) describen un incremento de espermatozoides 24,XX y 24,XY tanto en pacientes mosaicos como no mosaicos. En SK mosaico el por- centaje de hiperhaploidías sexuales varió de 0,9% a 7,5%, mientras que en los varones normales no su- peró 0,4%.
¿Cómo es la descendencia de los varones XXY?
Desde un punto de vista teórico, si las esperma- togonias 47,XXY lograran transcurrir todo el proce- so meiótico darían lugar al 50% de los espermato- zoides con aneuploidías de los cromosomas sexua- les. Por lo tanto, desde lo teórico sería esperable que un 50% de los descendientes tengan anomalías de los cromosomas sexuales. Pero la prevalencia de anomalías cromosómicas en espermatozoides recu- perados de testículos de pacientes con SK no mosai- co es mucho más baja y similar a la encontrada en SK mosaicos. Levron y col. (116) comunicaron una prevalencia de anomalías de cromosomas sexuales de 7% al estudiar a 5 pacientes SK no mosaicos. Es de hacer notar que también se ha encontrado una tasa aumentada de anomalías de cromosomas se- xuales en espermatozoides recuperados de testículo de pacientes con azoospermia no obstructiva de causa no cromosómica. Según el estudio de Foresta y col. (109), un 30% de los espermatozoides tenían
aneuploidías de los cromosomas sexuales. Este tra- bajo no es concluyente que las espermatogonias XXY puedan completar la meiosis ni que el porcen- taje de espermátides y espermatozoides aneuploides sea una prueba de que derivan de espermatogonias XXY. Al respecto, cabe señalar que los estudios por FISH en espermatozoides intratesticulares de varo- nes azoospérmicos con cariotipos somáticos norma- les también se caracterizan por una alta tasa de ano- malías cromosómicas (117-119). Además, la mayoría de los niños nacidos de padres con SK no mosaico fue normal. A la fecha se han comunicado 39 nacidos, 22 niños, 13 niñas y 4 sin documentar. Solamente se ha documentado un feto 47,XXY en el diagnóstico prenatal de un embarazo de trillizos y los padres optaron por el aborto genético selectivo (120). Exclui- mos del análisis al trabajo de Schiff y col. (113) pues no comunican el cariotipo de los niños. Por lo tan- to, el hallazgo de 1 en 40 parecería indicar un ma- yor riesgo, pero en rigor a la verdad no se ha docu- mentado el origen parental de la no disyunción y el bajo número de casos comunicados no nos permite aún contar con un riesgo empírico de aneuploidías para descendientes de padres con SK. Además ha- bría que tener en cuenta que el procedimiento ICSI per se tiene un mayor riesgo de anomalías cromosó- micas de novo (1,6% vs. 0,5% documentada en am- niocentesis) y transmitidas (1,4% vs. 0,4% documen- tada en diagnósticos prenatales)(121-123). Staessen y col. (124), al comunicar los resultados de 32 ciclos de PGD de 20 parejas con espermatozoides recupera- dos de testículos de pacientes con SK no mosaicos, evidenciaron una mayor tasa de preembriones con aneuploidías sexuales y autosómicas comparado con el hallado en los controles (13,2% y 15,6% vs. 3,1% y 5,2%, respectivamente). Por lo tanto, lo recomenda- ble –si se dispone de la metodología– sería realizar un screening de las aneuploidías cromosómicas se- xuales y autosómicas preimplantatoriamente.
Conclusiones
La recuperación de espermatozoides en material testicular de pacientes con SK y su inyección dentro de los ovocitos posibilita hoy que esos pacientes se conviertan en padres genéticos de sus hijos. Los estu- dios por FISH en espermatozoides extraídos de testí- culos, de varones con azoospermia no obstructiva no cromosómica o cromosómica, muestran una mayor
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tasa de espermatozoides con anomalías numéricas de cromosomas sexuales y autosómicos. Sabemos que pa- ra que sea exitosa la fecundación debe recurrirse a un procedimiento ICSI y que si bien los resultados obte- nidos son halagüeños, lo recomendable sería el scree- ning previo de las aneuploidías más frecuentes en los preembriones, previo a la transferencia embrionaria. Como se carece de marcadores predictivos en cuanto al posible hallazgo de espermatozoides in- tratesticulares, valdría la pena reflexionar sobre la conservación de tejido testicular para preservar la fertilidad en los casos en que el diagnóstico se rea- liza en período peripuberal.
Tratamiento del síndrome de Klinefelter
El tratamiento consiste en la administración de testosterona con el objetivo de corregir el hipogona- dismo, con aumento del vello facial, axilar y pubia- no, incremento de la fuerza muscular, aumento de la libido, lograr el máximo pico de densidad ósea y mejorar los estados de ánimo, alcanzando así una mejor calidad de vida (125, 126). También sirve, como vimos anteriormente, para mejorar algunas enferme- dades autoinmunes concomitantes (79, 80). Aún cuando los pacientes diagnosticados en la edad adulta también se benefician con la terapia an- drogénica, es conveniente que los pacientes con SK cuya pubertad no progrese adecuadamente comien- cen este tratamiento, así experimentan los mismos cambios puberales que sus compañeros de edad (127) y también puedan conseguir el pico máximo de ma- sa ósea (96). Es frecuente que los pacientes que comen- zaron el tratamiento después de los 20 años de edad tengan un menor efecto del mismo sobre su masa ósea que aquellos que lo iniciaron más temprano (128). Durante mucho tiempo se trató de lograr un sis- tema ideal de aporte de testosterona. Generalmente es aceptado que la terapia debe liberar cantidades fisiológicas de la hormona (3-10 mg/día) para man- tener los niveles plasmáticos de testosterona, DHT y estradiol dentro de rangos fisiológicos normales (129). Dado que las preparaciones orales de testosterona son inactivadas en el primer pasaje hepático y que los derivados 17α-alquilados son hepatotóxicos, las opciones terapéuticas son las siguientes:
- Enantato de Testosterona: es la forma de tes-
tosterona más comúnmente usada y con la que se tiene décadas de experiencia. En los hipogonádicos puberales se comienza con dosis de 50 mg por vía IM cada 2 a 4 semanas, incrementando gradualmente de acuerdo a la repuesta madurativa y de laborato- rio hasta llegar a los valores de adulto (130). Las dosis de reemplazo más comunes en adultos son de 100 a 250 mg IM cada 14 a 28 días. Estas dosis pueden llevar a valores suprafisiológicos de testosterona a las 24-48 horas de administrada, seguida habitual- mente por una caída a valores subnormales antes de la siguiente aplicación, lo que puede provocar brus- cos cambios de ánimo y rendimiento sexual (131, 132). - Ésteres de testosterona: son preparados far- macológicos compuestos por distintas sales de tes- tosterona, con distintas vidas medias: propionato de testosterona 30 mg + fenilpropionato de testostero- na 60 mg + isocaproato de testosterona 60 mg + ca- proato de testosterona 100 mg. Esta forma inyecta- ble también es comúnmente usada, y su dosifica- ción es de 250 mg cada 21 a 28 días. - Parche escrotal de testosterona: consiste en un parche que contiene 15 mg de testosterona; con un buen contacto con la piel entrega alrededor de 6 mg de testosterona diariamente. Tiene como des- ventaja que solamente se puede aplicar en la piel del escroto, dado que en otros sitios no es efectivo, y que, por la gran actividad de la 5α-reductasa en ese lugar, puede aumentar los niveles de DHT de 4 a 5 veces. Como la DHT pude intervenir en la géne- sis de patología prostática, su alto costo y las moles- tias locales que produce han llevado prácticamente a dejar de utilizarlo (133). - Parches no escrotales de testosterona: fue- ron la segunda generación de los parches de testos- terona. Consisten en un reservorio de 12,2 mg de testosterona que, gracias a su mecanismo de disolu- ción, administra alrededor de 2,5 mg/día. Puede ser aplicado en otras partes del cuerpo y debe ser cam- biado diariamente. Debido a su tamaño y algunas molestias locales, nunca fueron muy aceptados. Por otro lado, estos parches, como lo anteriores, no es- tán disponibles en nuestro país. - Undecanoato de testosterona: es la única for- ma actualmente disponible para ser administrada por vía oral. Su absorción se ve dificultada por las grasas de la dieta, lo que sumado a su corta vida media puede llevar a grandes fluctuaciones diarias
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SINDROME DE CLINEFELTER
Asignatura: patologia general (med 512)
Universidad: Universidad Privada Abierta Latinoamericana
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