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Tema 15 adhesion - Apuntes 15
Biología Celular
Universidad de Navarra
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Tema 15. Mecanismos de adhesión celula-celula y célula-matriz
extracelular
La adhesión celular esta mediada o bien por las uniones celulares ( como los desmosomas) o por los mecanismos de adhesión independiente de estructuras de unión. En ambos casos participan las CAM (moléculas de adhesión celular)
Moléculas de adhesión celular
- Distintas familias
- Dependientes o independientes de Ca++ y Mg++
- Pueden ser identificadas mediante el uso de anticuerpos específicos
- Distintos mecanismos de unión:
Union ocluyente/estrecha
O de adhesión
Contactos o adhesiones focales
Nexos
o Unión homofilica
o Unión heterofilica
Tomaremos como modelo de interacciones celulares: - Las células epiteliales - Las interacciones de células con el endotelio en procesos como
o Respuesta inflamatoria
o Salida de linfocitos por vénulas
- La biología celular del cáncer.
- Las cadherinas
- Principales responsables de adhesión celular dependiente de calcio
- Dominios
- Mecanismos de unión homofílico
- Presentes en uniones adherentes y desmosomas
- Muy importantes en morfogénesis y en tumores
E, N, P, VE, desmocolina y desmogleina, y alfa beta gama protocaldherinas.
las cadherinas se unen al esqueleto mediante las cateninas.
- Selectinas
- familia de glucoproteínas que reconocen y unen glúcidos (lectinas)
- expresión en células endoteliales sanguíneas.
- Mecanismo heterofílico
- Median adhesiones celulares de carácter temporal y dependientes de calcio
- interacción con el citoesqueleto a través de proteínas de anclaje todavía mal caracterizadas.
Ejemplos: L- selectina de leucocitos E- selectina de endotelio P-selectina de plaquetas y endotelio (Intervienen principalmente en el establecimiento de uniones transitorias entre células sanguíneas y endoteliales)
“””La lectina es como si fuesen los anticuerpos para reconocer glúcidos”””
- La más común de las moléculas de adhesión independientes de Calcio.
- Existe 20 formas de N-CAM generadas por corte y empalme alternativo (splicing) (maduración alternativa del transcrito de RNA codificado por un solo gen)
- Importancia en desarrollo neuronal se demuestra en Drosophila en la que existe un homólogo a N-CAM, necesario para el establecimiento de las conexiones sinápticas.
4 formas de N-cam:
foto (A): - Tipo de técnica: vemos las membranas plasmáticas como un línea por lo tanto hablamos de microscopia electrónica de transmisión. - Vemos prolongaciones nerviosas en dos de las células todo puntos. - También se ve una zona de sinapsis, entre la célula central y una de la que contiene las prolongaciones. ( no vemos núcleo porque son las prolongaciones y los núcleos están en los somas)
- Las integrinas
Proteínas transmembrana que actúan como receptores de la matriz extracelular y conectan con el citoesqueleto (recordar adhesiones focales)
En las células sanguíneas también actúan en la unión célula- célula
Unión heterofílica, dependiente de Ca++
Uniones de relativamente baja afinidad, pero en un alto número y también con posibilidad de variar y de cambiar.
Estructura: - Son heterodímeros con 2 subunidades glucoproteicas ئحcadena alfa (24) ئحcadena beta (9) - Dominio de unión al ligando, el amino terminal - Dominio transmembrana - Dominio intracelular, de unión al citoesqueleto
Gran número de miembros. Nomenclatura compleja, normalmente se agrupan los que tienen la misma subunidadئي
Ligandos:
- de la matriz extracelular: Colágeno, Laminina ,Fibronectina y Vitronectina
- en otras células: ICAM, VCAM
Señalización centrípeta (“outside-in activation”) Unión del ligando desencadena el cambio
por fosforilación de algunos receptores, como los acoplados a proteínas G, se activa la talina que es uno de los componentes que conecta el citoesqueleto con la integrina, y dice que la integrina se active y se una a la matriz.
También puede ocurrir lo contrario, si la integrina extracelularmente se une al sustrato, y llega hasta el control celular impidiendo que se divida la celula. En estos procesos actúan las enzimas como las FAK. En C se ven 2 células y en B se ven unas cuantas. Ambas son fluorescencia. Probablemente estamos hablando de células en cultivo, en C parecen esféricas y vemos marcaje por el exterior, por la membrana. Las mismas en B están extendidas y parece que están como en cultivo. Se ve la fluorescencia mas en las zonas en las que se une la proteína al sustrato. Podría ser una proteína que forme parte del contacto focal. Son fibroblastos B y C son fibroblastos con deficiencia en adhesiones focales FAK.
Las integrinas promueven la supervivencia celular
Muchas líneas celulares en cultivo no pueden proliferar en respuesta a factores de crecimiento a menos que estén adheridas a la matriz extracelular mediante integrinas. Las integrinas tienen que estar bien unidas a la botella o a donde tenga que estar adherida.
Si pierden la unión, se produce apoptosis(anoikis)
Esto también ocurre en el desarrollo embrionario
Alteraciones relacionadas con deficiencias en integrinas
1. Deficiencia de adhesión leucocitaria:
mutación en beta
leucocitos no pueden atravesar el endotelio en caso de infección
2. Enfermedad de Glanzmann: Rara enfermedad congénita de las plaquetas
mutación en beta 3
el recuento de plaquetas es normal pero hay defectos en la coagulación
3. Fallos en el desarrollo de Drosophila:
- mutaciones en algunas cadenas producen la muerte en estado larvario al
producirse las primeras contracciones musculares
Adhesión entre las células cancerosas
Tumor: Masa de células que se multiplica anormalmente, a un ritmo que sobrepasa al de los tejidos normales y que persiste con el mismo carácter excesivo aunque cese el estímulo que provocó el cambio.
Tumor = Neoplasia (Crecimiento nuevo)
Origen mesenquimatoso- Sarcomas
Características de las células cancerosas.
Células poco diferenciadas (defectos en la diferenciación)
Células pleomórficas: gran variación en forma y tamaño
Núcleos grandes, de morfología extraña e hipercromáticos. Con nucleolos prominentes. Presentan alteraciones cromosómicas
Elevado número de mitosis (muchas atípicas) 5. Capacidad de invasión local y
metástasis
Estas características de las células cancerosas constituyen uno de los principales
obstáculos en el tratamiento del cáncer
Invasión: Escapar de los tejidos de origen
Metástasis: Sobrevivir y proliferar en otros lugares
Capacidad invasiva - metastásica: ¿En qué consiste?
1. Una célula o grupo de células se disocia del tumor primario
2. Invasión de la matriz extracelular circundante, incluidas las
láminas basales
3. Entrada en vasos sanguíneos o linfáticos
4. Extravasación en otro tejido u órgano distante
5. Supervivencia y
proliferación de las
células en ese tejido:
Formación de un tumor
secundario o metástasis
La capacidad invasiva-metastásica:
- Supone cambios en las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular
- Puntos estratégicos a atravesar son las láminas basales
3 pasos fundamentales son:
Unión a otras células y componentes de la matriz extracelular
Proteolisis de la matriz extracelular
Migración
Unión a otras células y componentes de matriz
cadherinas:
Estudios in vitro en células MDCK: - Tratadas con anti-cadherina E, se transforman - Transfectadas con DNA de cadherina E, pierden la capacidad invasiva
En la mayoría de tumores humanos se observa inactivación de E-cadherina transición epitelio-mesénquima
FAMILIA DE LAS Igs: - Expresión de N-CAM poco adhesiva en SCLC (small cell lung carcinoma) - Expresión de VCAM-1 en c. endoteliales en cultivo promueve la adhesión de células de melanoma (a través de la integrina alfa4 beta1 que ha sido identificada en melanomas metastásicos) - Expresión de CEA (Carcinoembryonic antigen, también llamada proteína oncofetal) se asocia a tumores de digestivo y pulmón. Existen algunas evidencias de que la expresión de CEA puede llevar a la metástasis hacia hígado.
selectinas:
- Si se impide la unión de las células tumorales por grupos glucídicos, se impide su capacidad de unión a plaquetas y a c. endoteliales.
- Existen evidencias de implicación de la E-selectina en cáncer de mama y colon. integrinas
- Niveles de expresión de integrinas en células tumorales pueden: aumentar, disminuir o permanecer constantes. Incluso puede haber distintos efectos sobre una misma integrina en distintos tipos celulares.
- Proteolisis de la matriz extracelular
- En general, existe correlación entre: aumenta proteasas y aumenta malignidad
También se ha descrito aumento de la actividad heparanasa.
- Algunos factores pueden aumentar la producción de proteasas:
o factores de crecimiento
o componentes de la matriz extracelular
o la interacción del tumor con el tejido
o Importancia del balance entre proteasas activas y concentraciones de
sus inhibidores
o Existencia de una compleja red de interacciones proteolíticas
- Migración
PERSPECTIVAS FUTURAS
S Visión del tumor como un tejido complejo con una serie de tipos celulares que interactúan con las células tumorales
S Importancia de las células madre tumorales (stem cancer cells)
Gran importancia de estudios en:
- Cultivos heterotípicos (in vitro)
- Modelos de ratones (in vivo)
Tema 15 adhesion - Apuntes 15
Asignatura: Biología Celular
Universidad: Universidad de Navarra
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