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Axe gonadotrope
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Université de Rennes
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Axe gonadotrope (= axe hypothalamo-hypophyso-gonadique) Introduction : axe gonadotrope On a en vert l’hypothalamus, avec un neurone en bleu. Dans l’hypothalamus on trouve des cellules neurosécrétrices et l’hypothalamus est relié à l’hypophyse par la tige pituitaire L’hypophyse est séparée en 2 parties : - Antérieure = antéhypophyse - Postérieure Dans l’hypophyse antérieure on retrouve des différents types de cellules dont les cellules gonadotropes de l’hypophyse antérieure qui vont sécréter 2 hormones : FSH et LH, ce sont des gonadotrophines La GnRH est libérée dans le sang et acheminée jusqu’aux cellules gonadotropes et stimule la sécrétion de gonadotrophines. On a aussi des cellules somatotropes qui vont produire la Growth Hormone, les cellules lactotropes qui sécrètent la prolactine, les cellules corticotropes qui produisent l’ACTH et MSH (précurseur POMC) et les cellules thyréotropes qui produisent la TSH Les hormones vont agir sur un tissu cible en se fixant à des récepteurs spécifiques c’est-à-dire pour la GNRH produite par l’hypothalamus, elle va être sécrétée dans le sang et pour agir sur les cellules elle se fixe au récepteur à la GNRH exprimé par les cellules Ce sont dans les gonades que l’on trouve les récepteurs à FSH et LH FSH et LH agissent au niveau des ovaires pour stimuler la production d’estradiol et de progestérone et la folliculogénèse Chez l’homme, la LH et FSH stimulent la testostérone et la spermatogénèse La GnRH est produite au niveau de l’hypothalamus, agit sur les cellules gonadotropes pour stimuler la production par ces cellules de FSH et LH Axe hypothalamo-hypophysaire L’hypothalamus c’est une région du cerveau constituée de plusieurs amas de neurones. On a une partie latérale, une partie médiane et une partie paraventriculaire dans laquelle on trouve des cellules neurosécrétrices qui libèrent des hormones dans la circulation Hypothalamus et hypophyse L’hypothalamus est à la base du cerveau et est relié à l’hypophyse par la tige pituitaire Si on zoome sur la région, on retrouve l’hypothalamus, l’hypophyse antérieur et l’hypophyse postérieur. Entre les 2 on a la tige pituitaire. Les neurones de l’hypothalamus sécrètent des hormones qui vont agir sur des cellules de l’hypophyse 1 Les neurones à GnRH vont produire et sécréter la GnRH qui est libérée dans le système porte hypothalamo-hypophysaire, elle est captée par les cellules gonadotropes et stimule la synthèse par ces cellules de FSH et LH qui vont agir au niveau des gonades Migration des neurones à GnRH Les neurones à GnRH ont une origine extra-cérébrale, ils n’apparaissent pas directement dans le cerveau mais au niveau de la placode olfactive. Ces neurones vont ensuite migrer le long des nerfs voméronasaux et terminaux et venir coloniser l’hypothalamus. Chez l’homme, la migration se fait à partir de la 5ème semaine de gestation et les neurones sont détectés dans l’hypothalamus à partir de la 10ème semaine Ces neurones vont devenir établir une connexion avec l’hypophyse. Cette connexion sera fonctionnelle qu’à partir de la 16ème semaine Les neurones établissent une connexion avec l’hypophyse et une fois que l’axe est fonctionnel on a libération de FSH et de LH Un certain nombre de gènes sont impliqués dans le développement et migration des neurones à GnRH et une mutation dans l’un de ces gènes peut être responsable d’une anomalie de l’axe gonadotrope associé à une anosmie (= perte d’odorat). Un certain nombre de gènes jouent un rôle dans l’homéostasie et la sécrétion de GnRH dont KISS1 qui code pour les kiss peptines Si l’un de ces gènes est muté, on aura une anomalie au niveau de l’axe gonadotrope mais sans être associé à une anosmie Développement des neurones à GnRH Il y aura une activation de l’axe gonadotrope qu’à partir de la 16ème semaine car c’est qu’à partir de ce moment que cet axe devient fonctionnel donc expression de GnRH au sein de l’hypothalamus qu’à partir de ce moment Sécrétion de GnRH Chez l’homme on a une descente de la sécrétion de testostérone qui s’accompagnera d’une augmentation de FSH/LH et GnRH (andropause) En 5ème semaine on a le début de migration des neurones à GnRH de la placode olfactive vers l’hypothalamus. A la 16ème semaine, la connexion hypothalamus-hypophysaire est fonctionnelle. A la fin de la période fœtale on a une sécrétion de FSH/LH. A la naissance on observe une chute de sécrétion de GnRH. On a une sécrétion de GnRH pendant la vie fœtale de la 16ème à la 30ème semaine de gestation et une absence de sécrétion à la fin de gestation Après la naissance (mini-puberté) réactivation de l’axe gonadotrope qui dure 6 mois chez le garçon et 2 ans chez la fille. Cela sera important pour la distribution de certains neurones dans le cerveau. Il y a un 2 Ensuite on déclenche l’ovulation en injectant l’HCG (hormone placentaire qui a la même action que la LH donc même pic de LH qui a lieu avant l’ovulation). Ceci permet de récupérer plusieurs ovocytes matures que l’on pourra utiliser pour des fécondations in-vitro Gonadotrophines FSH et LH L’hypophyse est une petite glande située sous le cerveau, constituée de 2 lobes : - Antérieur : adénohypophyse = antéhypophyse - Postérieur : neurohypophyse Dans l’adénohypophyse les cellules gonadotropes sécrètent de façon cyclique les gonadotrophines FSH et LH FSH = hormone folliculostimulante. Elle a une demi-vie de 2-3h jusqu’à 10h. C’est une glycoprotéine constituée de 2 sous unités : alpha (commune à FSH, LH, TSH et hCG) et beta spécifique La LH c’est l’hormone lutéinisante. Elle a une demi-vie de 20-30min. C’est une glycoprotéine constituée de 2 sous-unités : alpha (commune à FSH, LH, TSH et hCG) et beta spécifique Différenciation sexuelle La différenciation sexuelle est un processus long et séquentiel, et qui commence dès la fécondation avec la mise en place du sexe génétique c’est-à-dire que l’embryon aura 2 chromosomes sexuels (XX ou XY) La différenciation sexuelle se poursuit pendant la période embryonnaire et fœtale avec la différenciation de la gonade en ovaire ou testicule. On aura aussi une différenciation du tractus génital interne et des organes génitaux externes Puis vient la période post-natale (= mini-puberté) et enfin la période pubertaire où on aura l’acquisition des caractères sexuels secondaires et l’acquisition des fonctions de reproduction Avant la 6ème semaine on a une gonade indifférenciée : - Formation des ébauches gonadiques = crêtes génitales (4ème semaine) Les cellules germinales primordiales apparaissent dans le mésoblaste extra-embryonnaire près de l’allantoïde donc elles vont devoir migrer pour coloniser les crêtes génitales et cette migration se fait entre la 4ème et la 5ème semaine Avant on a un tractus génital indifférencié qui est constitué de 2 paires de canaux : les canaux de Muller et les canaux de Wolff Ensuite on a une détermination de la gonade = déterminisme sexuel, c’est l’orientation mâle ou femelle de la gonade primitive indifférenciée. Elle a lieu entre la 7ème et la 12ème semaine chez l’homme et entre la 8ème et 16ème semaine chez la femme Après cette détermination, on a la différenciation sexuelle proprement dite avec la production d’hormones par les testicules. Le testicule fœtal va produire et sécréter 2 types d’hormones : - L’AMH (hormone antimüllérienne) qui permettra la régression des canaux de Muller 4 - Les androgènes (et particulièrement la testostérone) La sécrétion de ces hormones par le testicule va permettre la mise en place du tractus génital interne à partir de la 9ème semaine La testostérone va permettre le développement des canaux de Wolff qui seront à l’origine de l’épididyme, du canal déférent, des vésicules séminales et du canal éjaculateur Ce n’est pas l’axe gonadotrope qui va activer la production de testostérone car il n’est fonctionnel qu’à partir de la 16ème semaine mais une hormone ayant une activité proche de la LH : l’hCG placentaire Ensuite on a un dérivé de la testostérone (dihydrotestostérone = DHT) qui va être produite et qui permet la mise en place des organes génitaux externes entre la 9ème et 15ème semaine A partir du tubercule génital s’est formé le pénis et à partir des bourrelets labio-scrotaux s’est formé le scrotum Chez la fille, l’ovaire fœtal ne synthétise ni AMH ni androgènes donc par défaut il y aura une évolution du tractus génital interne différente avec une disparition des canaux de Wolff et une persistance des canaux de Muller qui seront à l’origine du pavillon, de la trompe de Fallope, de l’utérus et 2/3 supérieur du vagin On aura la mise en place des organes génitaux externes entre la 9 ème et 15ème semaine : l’utérus dérive ??? et le clitoris dérive du ??? Ce n’est pas l’axe gonadotrope qui intervient dans la différenciation sexuelle La gonade indifférenciée se différencie en testicule grâce au gène SRY. On a des cellules de Sertoli qui synthétisent l’AMH qui intervient dans la régression des canaux de Muller et les cellules de Leydig qui synthétisent la testostérone et qui intervient dans le développement des canaux de Wolff La DHT intervient dans la virilisation des organes génitaux externes, elle n’est pas produite au niveau des testicules mais plutôt au niveau de la peau Chez la fille la gonade indifférenciée en absence de SRY et grâce au gène WNT4 et Foxl2 va se différencie en ovaire dans lequel on trouves des cellules de la thèque avec une absence d’AMH et d’androgènes et elles permettent le développement des canaux de Muller et la régression des canaux de Wolff Initiation de la puberté La puberté est caractérisée par : - Le développement des caractères sexuels secondaires - La modification des organes génitaux externes et internes - L’accélération de la croissance staturale - L’acquisition de la fonction de reproduction L’activation de l’axe gonadotrope est plus tardive chez le garçon que chez la fille : le début de la puberté chez la fille sera le développement mammaire aux alentours de 10,9 ans. Chez le garçon le premier signe de la puberté c’est l’augmentation du volume testiculaire aux alentours de 11,2 ans 5 Le récepteur aux kisspeptines est appelé GRP54 (KISS1R) = G Protein coupled Receptor 54, c’est un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G et il est exprimé par les neurones à GnRH Le système Kp/GPR54 stimule la sécrétion de GnRH et il est impliqué dans le contrôle de la fonction de reproduction, il est impliqué dans : - L’initiation de la puberté - Le contrôle de la fonction de reproduction chez l’adulte (rétrocontrôles) - La réception et l’intégration des signaux régulateurs de la sécrétion de GnRH Mutation de Kp ou GRP54 = pas d’entrée en puberté ! Kisspeptines et initiation de la puberté Un patient avec une mutation de GRP54 : - Hypogonadisme hypogonadotrope (les taux d’hormones sécrétés sont très bas et les taux stéroïdes au niveau des gonades aussi) sans anosmie - Pas de développement pubertaire - Réponse à l’injection de GnRH exogène : pic d’expression de LH KISS1R n’intervient pas dans le développement et la migration des neurones à GnRH Il n’y a pas de développement chez les souris mutées qui restent au stade prépubère La kisspeptine permet la stimulation de sécrétion de LH et FSH chez les souris sauvages mais chez les souris mutées, pas de stimulation de sécrétion Injection de GnRH ou kisspeptine sécrétion de LH Injection de kisspeptine sécrétion GnRH et LH La description de patients ayant une mutation de GRP54 ont un impubérisme hypogonadisme hypogonadotrope (HH) Souris KISS1 et GPR54 KO HH Injection KISS chez souris et primate prépubère pulsatilité de LH mais effet bloqué par GnRH antagoniste Activation de l’activité électrique des neurones GnRH par KISS On administre neurones kisspeptines chez les souris prépubères. On remarque une augmentation (pulsatilité) de production de LH. Pour savoir par quelle voie cela passe, ils ont injecté en même temps un antagoniste GnRH et ils ont vu que l’effet était bloqué donc effet des kisspeptines sur cellules gonadotropes n’est pas direct et nécessite intervention de GnRH. Les kisspeptines se fixent sur les récepteurs kisspeptines et pas de récepteurs kisspeptines sur les cellules gonadotropes Pendant l’enfance on a des neurones hypothalamiques qui sécrètent du GABA qui va être responsable de la quiescence de l’axe gonadotrope pendant l’enfance. Au moment de la puberté les neurones kisspeptines vont intervenir, ils augmentent et à l’âge adulte aussi L’augmentation de l’expression de Kp a lieu avant le déclenchement de la puberté et permet l’augmentation de la sécrétion de GnRH qui signe le début de la puberté 7 Anomalies de l’initiation de la puberté C’est grâce à ces anomalies que le système Kp/GPR54 a pu être découvert. Soit la puberté survient trop tôt (= puberté précoce centrale) soit elle est absente (= déficit gonadotrope) La puberté précoce centrale : - Concerne essentiellement la fille (sex ratio fille/garçon jusqu’à 20/1) On parle de puberté précoce centrale chez la fille quand le développement mammaire (thélarche) survient chez les filles âgées de moins de 8 ans et on parle de puberté précoce centrale chez le garçon quand l’augmentation du volume testiculaire survient avant l’âge de 9 ans On parle de déficit gonadotrope quand il y a une absence de développement mammaire chez les filles de plus de 13 ans et une absence d’augmentation du volume testiculaire chez les garçons de plus de 14 ans. Il s’agit d’un hypogonadisme hypogonadotrope : c’est une anomalie de synthèse, de sécrétion ou capacité de la GnRH à induire la synthèse et le relargage des gonadotrophines donc taux très faibles FSH/LH et hormones stéroïdes Les mutations KISS1R mais aussi d’autres gènes TAC3, TACR3 et la GnRH sont à l’origine d’un HH sans anosmie car ces produits de gènes interviennent après développement et migration des neurones à GnRH Il y a également des patients chez qui il y a d’autres gènes mutés (KAL1, FGFR1) qui interviennent pendant le développement et la migration des neurones à GnRH donc cela conduit à un HH avec anosmie. C’est le syndrome de Kallmann de Morsier Hypogonadisme hypogonadotrope Les opiacés vont agir négativement sur l’axe gonadotrope, chez les toxicomanes on peut avoir le développement d’un HH et une anorexie Axe gonadotrope chez l’homme Les cellules gonadotropes sécrètent FSH/LH FSH/LH vont venir se fixer sur des récepteurs spécifiques au niveau testiculaire, la LH en se fixant va stimuler la production de testostérone (androgène, hormone steroïde) qui va agir sur d’autres tissus cibles et ces effets vont être de stimuler la spermatogenèse. 3 types cellulaires : leydig, Sertoli, myoïdes Des récepteurs androgènes on en retrouve aussi au niveau de l’hypothalamus. Elle agit aussi au niveau de l’hypothalamus et l’hypophyse en exerçant un récontrole négatif pour diminuer sécrétion GnRH et FSH/LH Testicules 2 compartiments anatomiques et fonctionnels : - Tubes séminifères : fonction exocrine = spermatogenèse - Espace interstitiel : fonction endocrine = stéroïdogenèse (testostérone) 8 Sécrétion de testostérone Au début on a une différenciation sexuelle masculine qui se fait grâce à la sécrétion de la testostérone par le testicule qui va permettre la différenciation des canaux de Wolff et donc des organes génitaux internes. Au début, l’axe gonadotrope n’est pas encore activé donc pas de production de GnRH, ils ne sont fonctionnels qu’à partir de la 16ème semaine donc ce n’est pas la LH qui stimule synthèse de testostérone à ce moment mais l’hCG Ensuite on a une synthèse de testostérone tout au long de la vie fœtale, d’abord stimulée uniquement par l’hCG puis par hCG et LH fœtale (axe gonadotrope fonctionnel) A la naissance chute de production de testostérone puis mini-puberté avec synthèse de testostérone qui va permettre la répartition des neurones KISS-peptines au niveau de l’hypothalamus Pendant l’enfance l’axe gonadotrope est au repos et ensuite on a une réaction au moment de la puberté avec synthèse de GnRH, FSH, LH, stimulation production de testostérone par les testicules avec acquisition des caractères sexuels secondaires : pilosité, os, muscles, développement des organes génitaux, libido et initiation de la spermatogenèse (avant on a que des spermatogonies, entrée en méiose seulement au moment de la puberté). Enfin on a le maintien tout au long de la vie adulte et chez la personne âgée baisse de production de testostérone = andropause La testostérone exerce un rétrocontrole négatif sur l’axe gonadotrope Inhibines Deux types (A et B) qui sont des glycoprotéines et qui sont des hétérodimères constitués de 2 sousunités : alpha commune et beta spécifique Ces 2 sous-unités sont reliées par des ponts disulfures et leur rôle c’est d’inhiber la sécrétion de FSH au niveau de l’hypophyse Chez l’homme c’est la B qui est le principal régulateur négatif de FSH Axe gonadotrope chez la femme La fixation de FSH/LH sur les ovaires permet de stimuler la production d’hormones stéroïdes. Les androgènes vont être convertis en oestrogènes (aromatase) Oestrogènes et progestérone agissent à distance au niveau des tissus cibles : endomètre, glaire, glandes mammaires et permettent l’acqusition des caractères sexuels secondaires. Ils peuvent également exercer un rétrocontrole sur l’axe l’hypothalamo-hypophysaire Cycle ovarien Environ 28j avec 2 phases : - Folliculaire, croissance des follicules ovariens 10 - Lutéale Au début du cycle recrutement d’une dizaine de follicules au sein des ovariens appelés follicules tertiaires. Ils vont croitre et ensuite on aura un phénomène de sélection d’un follicule, les autres vont mourir par atrésie. Le follicule va continuer à croitre et devenir follicule de De Graaf. A J14, ovulation avec libération en dehors de l’ovaire de l’ovocyte mature bloqué en métaphase II puis phase lutéale qui dure 14j avec transformation du reste du follicule en un corps jaune qui est une glande endocrine temporaire qui va elle-même sécréter des hormones. En l’absence de fécondation, lutéolyse avec une chute des hormones et menstruations (liées à la chute des hormones stéroïdes suite à dégénérescence du corps jaune) On a un pic d’oestradiol précédant les pics de FSH/LH. C’est ce pic qui est responsable du pic de LH/FSH Ensuite on a une synthèse d’oestradiol pendant phase lutéale par le corps jaune, la progestérone n’est sécrétée que par le corps jaune (ou follicule juste avant l’ovulation) La phase folliculaire est aussi appelée phase oestrogenique car production d’oestradiol. La phase lutéale est appelé phase oestro-progestative On a davantage de pulsatilité de GnRH pendant la phase folliculaire Le corps jaune se transforme en corpus albicans si pas de fécondation Les estrogènes permettent la prolifération des cellules de l’endomètre La sécrétion de progestérone arrête la prolifération des cellules endométriales mais stimule sécrétion de glycogène par ces glandes qui va préparer l’endomètre à la nidation Evacuation de la couche superficielle de l’endomètre si pas fécondation. Si fécondation, le corps jaune persiste pendant au moins 3 mois avec une synthèse d’hormones stable Pas de fécondation : corps jaune dégenère en corpus albicans donc plus de synthèse d’hormones et chute d’estradiol et progestérone. Comme ce sont ces hormones qui ont permis à la couche superficielle de l’endomètre de se reconstituer et aux glandes endométriales de produire du glycogène, on aura des conséquences sur l’endomètre et on aura une nécrose de la couche superficielle de l’endomètre (= menstruations) Follicules antraux Au début du cycle recrutement de follicules antraux (= follicules cavitaires ou tertiaires). On a l’ovocyte avec le noyau et le cytoplasme. Il est bloqué en prophase I au stade diplotène. Il est entouré d’une zone pélucide, ce sont des glycoprotéines synthétisées par l’ovocyte. Autour, on a les cellules de la granulosa qui produisent les estrogènes dans le follicule ovarien Tout autour on a une membrane basale (membrane de Slavjanski) et autour la thèque interne puis la thèque externe. Les cellules de la thèque interne synthétisent des androgènes qui vont être acheminer vers les cellules de la granulosa qui expriment l’aromatase et qui vont les convertir en estrogènes 11 - J6-J14 : dominance. Le follicule sélectionné continue de croitre et à ce moment la LH commence à augmenter et elle stimule la synthèse d’androgènes et comme ils sont convertis en estrogènes, augmentation d’estrogènes. Le pic d’oestrogènes précède le pic de LH/FSH Pendant la période péri-ovulatoire, les oestrogènes n’exercent plus un retrocontrole négatif sur l’axe gonadotrope mais un retrocontrole positif. Ce retrocontrole a lieu quand la concentration en oestrogènes est supérieure à 300-350 pg/mL) déclenchement ensuite un pic de FSH/LH Phase lutéale = phase oestro-progestative La LH stimule la synthèse par le corps jaune de la progestérone et des oestrogènes mais aussi de l’inhibine A Comme ces hormones ovariennes augmentent, elles exercent un rétrocontrole négatif sur l’axe gonadotrope donc baisse FSH et LH En l’absence de gestation on a une dégénerescence du corps jaune donc chute des hormones ovariennes : progestérone, oestrogènes et inhibine A et nécrose de la partie superficielle de l’endomètre menstruations Ensuite recrutement de nouveaux follicules en début de cycle sécrétant des oestrogènes permettant la reconstitution de la couche superficielle de l’endomètre Sécrétion d’oestrogènes Pendant la période fœtale et l’enfance, pas de synthèse d’oestrogènes par les ovaires. On a une augmentation d’oestradiol au moment de la puberté puis production tout au long du cycle ovarien et à la ménopause, le stock de follicules ovarien étant épuisé on a une chute d’oestradiol En revanche au moment de la mini-puberté, concentration d’oestradiol ??? Après la naissance A partir de la puberté Pdt la vie adulte : - reconstruction de l’endomètre en début de cycle - sécrétion de la glaire cervicale - croissance des canaux galactophores Arrête à la ménopause, plus de recontrôle négatif sur axe gonadotrope donc augmentation GnRH et LH/FSH bouffées de chaleur Les œstrogènes exercent un rétrocontrole négatif sur l’axe gonadotrope pendant les phases folliculaire et lutéale Les œstrogènes exercent un rétrocontrole positif sur l’axe gonadotrope avant l’ovulation pic préovulatoire de LH Il y a sécrétion d’oestrogènes au cours de la mini puberté Sécrétion de progestérone Sécrétée à partir de la puberté et pendant la vie adulte. Elle permet : - La préparation de l’endomètre à la nidation - Sécrétion de la glaire cervicale - Croissance des acini mammaires (= cellules épithéliales qui sécrètent le lait) 13 Arret à la ménopause La progestérone exerce un retrocontrole négatif sur l’axe gonadotrope pendant les phases folliculaire et lutéale Taux de gonadotrophines au cours du cycle ovarien et de la vie Chez les femmes enceintes, chute de LH/FSH car le placenta va sécréter des oestrogènes et de la progestérone qui vont exercer un rétrocontrole négatif sur l’axe gonadotrope Chez les femmes ménopausées, taux élevés de FSH/LH La régulation de l’axe gonadotrope est sexuellement dimorphique Pendant la période post-natale injection de testostérone à des nouveaux-nés femelles pas de décharge ovulatoire de LH à l’âge adulte donc les femelles ne doivent pas être exposées à de la testostérone pendant la mini-puberté Castration de nouveau-nés males donc pas d’exposition à la testo décharge ovulatoire de LH Kisspeptines et rétrocontrôles On a une répartition des neurones KISS sexuellement dimorphique chez le rongeur : Très peu de noyaux KISSpeptines AVPV chez le male et beaucoup chez la femelle Autant de neurones KISSpeptines ARC chez les 2 sexes - Plus nombreux dans l’AVPV chez la femelle : interviennent dans le pic ovulatoire de LH - Pas de différence entre male et femelle dans l’ARC : rétrocontrole négatif par les stéroïdes sexuels La répartition de ces neurones dépend de la présence de testostérone pendant la période post-natale La majorité des neurones KISS de l’ARC co-expriment 2 autres neuropeptides et leurs récepteurs : - La neurokinine B (NKB) qui stimule la libération de Kp - Dynorphine (Dyn) qui inhibe la libération de Kp Les neurones KISSpeptines présents dans ARC sont appelés neurones KNDy : Kisspeptine Neurokinine B Dynorphine Neurokinine B Elle est codée par le gène TAC3 Récepteur à la NKB est codé par le gène TACR3 Des mutations inactivatrices de TAC3 et TACR3 conduisent à un hypogonadisme hypogonadotrope sans anosmie Kisspeptines et rétrocontrôles Répartition des neurones KISS chez l’homme : - Pas de neurones détectés dans l’AVPV 14 - Action sur l’hypophyse, l’hypothalamus et les gonades Souris déficientes en leptine (Ob/Ob) : stériles, pré-pubères, administration de leptine : restauration des fonctions de reproduction Mutation de la leptine ou de son récepteur hypogonadisme hypogonadotrope Administration de leptine recombinante chez un enfant de 9 ans portant une mutation de la leptine pulsatilité de LH La leptine accélère la pulsatilité du GnRH Pas de récepteurs à leptine sur les neurones à GnRH Les récepteurs à la leptine se situent sur les neurones Kp Pic pré ovulatoire ou « surge » Chaque pulse de LH est précédé par un pulse de GnRH et la sécrétion basale de GnRH augmente avant le pic de LH Chez toutes les espèces étudiées on a toujours une corrélation entre pulse GnRH et pulse LH/FSH Concentrations sanguines des hormones ovariennes et hypophysaires (LH/FSH) au cours d’un cycle normal puis de 2 cycles sous pilule combinée Une pilule combinée contient des oestro-progestatifs et on a une baisse des taux de LH/FSH, plus de pic de LH et baisse des hormones ovariennes (œstrogènes et progestérone) Mode d’action de la pilule combinée La pilule exercer rétrocontrole négatif sur l’axe gonadotrope conduisant à une : - Diminution de FSH donc pas de croissance folliculaire - Diminution de LH donc pas d’ovulation - Diminution d’œstrogènes par les cellules de la granulosa et comme ils agissent au niveau de l’endomètre on aura un endomètre impropre à la nidation et une glaire cervicale épaisse - Diminution des taux de progestérone conduisant à un endomètre impropre à la nidation La pilule combinée empêche la nidation, bloque l’ovulation et empêche de passage des spermatozoïdes Neurones KISS : cibles de la leptine ? Chez le rat privé de nourriture : diminution de l’expression du gène codant la Kp (KISS1) L’administration de Kp après un jeûne prolongé restaure la sécrétion de LH et d’œstradiol En l’absence de leptine (souris Ob/Ob) : diminution de l’expression de KISS1 Les neurones KISS expriment les récepteurs de la leptine 16 Il y a une proportion importante de neurones KISS exprimant le récepteur de la leptine dans l’ARC Un jeûne prolongé conduit à une diminution de la masse grasse (tissu adipeux) L’obésité à l’inverse conduit à l’inverse Dans les 2 cas, variation de la leptinémie qui agit sur les neurones Kp donc on aura des troubles pubertaires et une infertilité Dans les conditions normales les adipocytes vont produire la leptine qui peut se fixer sur les neurones Kp et stimuler la sécrétion de GnRH par les neurones à GnRH et ainsi stimuler la synthèse de FSH/LH Dans les conditions pathologiques, en cas d’un jeûne prolongé ou malnutrition on a une diminution de masse grasse donc diminution de production de leptine donc diminution de la production de Kp et diminution de production de GnRH et diminution de production de LH/FSH donc diminution d’hormones par les gonades. Ceci est réversible Dans le cas de l’obésité, on a plus d’adipocytes mais ces adipocytes expriment l’aromatase (convertit androgènes en oestrogènes) et chez les obèses on a une hyper-oestrogénie et quand la concentration est trop élevée ils peuvent inhiber les neurones Kp donc diminution de GnRH et LH/FSH. On a une production de leptine par les adipocytes mais chez les obèses on a un phénomène de leptinorésistance c’est-à-dire que malgré le fait qu’il y est beaucoup de leptine, la fixation de leptine n’aura pas d’effet stimulateur sur les neurones Kp Insuline C’est une hormone pancréatique produite par les cellules béta des ilots de Langerhans ayant pour organes cibles le muscle, le tissu adipeux et le foie. Elle permet de réguler le métabolisme glucidique, lipidique et protéique et le contrôle du transport des aa et de la synthèse de glycogène Sa sécrétion est régulée par la nutrition (libération induite par l’augmentation postprandiale de la glycémie) Restriction énergétique diminution de la sécrétion d’insuline Stimule l’expression de Kp et la sécrétion de GnRH et des gonadotrophines (LH/FSH) Récepteur de l’insuline et axe gonadotrope On étudie chez des souris Ko les taux de LH plasmatiques. Les souris sont Ko pour le gène codant le récepteur à l’insuline spécifiquement dans les neurones. On aura une diminution de la production de spermatozoïdes chez les males KO et diminution de croissance folliculaire chez les femelles KO. L’administration d’un agoniste des récepteurs à GnRH restaure les phénomènes L’absence de récepteurs centraux à l’insuline est à l’origine d’un hypogonadisme hypogonadotrope Ghréline 17
Axe gonadotrope
Matière: Axe gonadotrope
Université: Université de Rennes
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