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Proliferação – Tutorial 08 – Câncer de Pulmão
Proliferação Celular
Universidade Estadual de Santa Cruz
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Proliferação – Tutorial 08 –
Câncer de Pulmão
OBJETIVO 01 - REVER A ANATOMIA E HISTOLOGIA
DOS BRÔNQUIOS E PULMÕES.
ANATOMIA DA ÁRVORE TRAQUEOBRONQUIAL
A partir da laringe, as paredes das vias respiratórias são sustentadas por anéis de cartilagem hialina em formato de ferradura ou em C. As vias respiratórias sublaríngeas formam a árvore traqueobronquial. A traqueia, situada no mediastino superior, é o tronco da árvore. Ela se bifurca no nível do plano transverso do tórax (ou ângulo do esterno) em brônquios principais, um para cada pulmão, que seguem em sentido inferolateral e entram nos hilos dos pulmões:
➥ O brônquio principal direito é mais largo, mais curto e mais vertical do que o brônquio principal esquerdo porque entra diretamente no hilo do pulmão
➥ O brônquio principal esquerdo segue inferolateralmente, inferiormente ao arco da aorta e anteriormente ao esôfago e à parte torácica da aorta, para chegar ao hilo do pulmão.
Nos pulmões, os brônquios ramificam-se de modo constante e dão origem à árvore traqueobronquial. Observe que os ramos da árvore traqueobronquial são componentes da raiz de cada pulmão (formada pelos ramos da artéria e das veias pulmonares, além dos brônquios). Cada brônquio principal (“primário”) divide-se em brônquios lobares secundários, dois à esquerda e três à direita, e cada um deles supre um lobo do pulmão. Cada brônquio lobar divide-se em vários brônquios segmentares terciários, que suprem os segmentos broncopulmonares.
Os segmentos broncopulmonares são:
➥ As maiores subdivisões de um lobo
➥ Segmentos piramidais do pulmão, com seus ápices voltados para a raiz do pulmão e suas bases na superfície pleural
➥ Separados dos segmentos adjacentes por septos de tecido conjuntivo
➥ Supridos independentemente por um brônquio segmentar e um ramo arterial pulmonar terciário
➥ Nominados de acordo com o brônquio segmentar que os supre
➥ Drenados por partes intersegmentares das veias pulmonares que estão situadas no tecido conjuntivo interposto e drenam segmentos adjacentes
➥ Geralmente, 18 a 20 (10 no pulmão direito; 8 a 10 no pulmão esquerdo, dependendo da associação de segmentos)
➥ Cirurgicamente ressecáveis.
Além dos brônquios segmentares terciários, há 20 a 25 gerações de bronquíolos condutores ramificados que terminam como bronquíolos terminais, os menores bronquíolos condutores. A parede dos bronquíolos não tem cartilagem. Os bronquíolos condutores transportam ar, mas não têm glândulas nem alvéolos. Cada
bronquíolo terminal dá origem a diversas gerações de bronquíolos respiratórios, caracterizados por bolsas (alvéolos) de paredes finas e dispersos, que se originam dos seus lumens. O alvéolo pulmonar é a unidade estrutural básica de troca gasosa no pulmão. Graças à presença dos alvéolos, os bronquíolos respiratórios participam tanto do transporte de ar quanto da troca gasosa. Cada bronquíolo respiratório dá origem a 2 a 11 ductos alveolares, e cada um desses dá origem a 5 a 6 sacos alveolares. Os ductos alveolares são vias respiratórias alongadas, densamente revestidas por alvéolos, que levam a espaços comuns, os sacos alveolares, nos quais se abrem grupos de alvéolos. Novos alvéolos continuam a se desenvolver até cerca de 8 anos de idade, período em que há aproximadamente 300 milhões de alvéolos.
HISTOLOGIA DOS BRÔNQUIOS
Nos ramos maiores, a mucosa é semelhante à da traqueia, revestida por epitélio respiratório; já nos ramos menores, o epitélio é cilíndrico simples ciliado. A lâmina própria é rica em fibras elásticas. Externamente à mucosa segue- se uma camada de músculo liso, formada por feixes musculares dispostos em espiral.
Esses feixes circundam completamente o brônquio e são, portanto, diferentes dos da traqueia, em que o músculo só existe na porção dorsal do tubo. Por ser helicoidal, em cortes
PULMÃO DIREITO
O pulmão direito apresenta fissuras oblíqua e horizontal direitas, que o dividem em três lobos direitos: superior, médio e inferior. O pulmão direito é maior e mais pesado do que o esquerdo, porém é mais curto e mais largo, porque a cúpula direita do diafragma é mais alta e o coração e o pericárdio estão mais voltados para a esquerda. A margem anterior do pulmão direito é relativamente reta.
PULMÃO ESQUERDO
O pulmão esquerdo tem uma única fissura oblíqua esquerda, que o divide em dois lobos esquerdos, superior e inferior. A margem anterior do pulmão esquerdo tem uma incisura cardíaca profunda, uma impressão deixada pelo
desvio do ápice do coração para o lado esquerdo. Essa impressão situa-se principalmente na face anteroinferior do lobo superior. Essa endentação molda, com frequência, a parte mais inferior e anterior do lobo superior, transformando-a em um prolongamento estreito e linguiforme, a língula, que se estende abaixo da incisura cardíaca e desliza para dentro e para fora do recesso costomediastinal durante a inspiração e a expiração.
FACES E IMPRESSÕES DO PULMÃO
A face costal do pulmão é grande, lisa e convexa. Está relacionada à parte costal da pleura, que a separa das costelas, cartilagens costais e dos músculos intercostais íntimos. A parte posterior da face costal está relacionada aos corpos das vértebras torácicas e às vezes é denominada parte vertebral da face costal.
A face mediastinal do pulmão é côncava porque está relacionada com o mediastino médio, que contém o pericárdio e o coração. A face mediastinal compreende o hilo, que recebe a raiz do pulmão. No cadáver fixado, há um sulco do esôfago e uma impressão cardíaca na face mediastinal do pulmão direito. Como dois terços do coração estão à esquerda da linha mediana, a impressão cardíaca na face mediastinal do pulmão esquerdo é muito maior. Essa face do pulmão esquerdo também tem um sulco
contínuo e proeminente para o arco da aorta e a parte descendente da aorta, além de uma área menor para o esôfago.
A face diafragmática do pulmão, que também é côncava, forma a base do pulmão, apoiada sobre a cúpula do diafragma.
A concavidade é mais profunda no pulmão direito em vista da posição mais alta da cúpula direita do diafragma, que fica sobre o fígado. Nas partes lateral e posterior, a face diafragmática é limitada por uma margem fina e aguda (margem inferior) que se projeta para o recesso costodiafragmático da pleura.
A margem anterior do pulmão é o ponto de encontro anterior entre as faces costal e mediastinal, que recobrem o coração.
A incisura cardíaca deixa uma impressão nessa margem do pulmão esquerdo. A margem inferior do pulmão circunscreve a face diafragmática do pulmão, separando-a das faces costal e mediastinal. A margem posterior do pulmão é o ponto de encontro posterior das faces costal e mediastinal; é larga e arredondada e situa-se no espaço ao lado da parte torácica da coluna vertebral.
Os pulmões estão fixados ao mediastino pelas raízes dos pulmões, isto é, os brônquios (e vasos bronquiais associados), artérias pulmonares, veias pulmonares superior e inferior, plexos pulmonares de nervos (fibras aferentes simpáticas, parassimpáticas e viscerais) e vasos linfáticos. Se a raiz for seccionada antes da (medial à) ramificação do brônquio principal (“primário”) e da artéria pulmonar, sua configuração geral é:
➥ Artéria pulmonar: no extremo superior à esquerda (o brônquio lobar superior ou “epiarterial” pode estar localizado no extremo superior à direita)
➥ Veias pulmonares superior e inferior: nas extremidades anterior e inferior, respectivamente
➥ Brônquio principal: aproximadamente no meio do limite posterior, e os vasos brônquicos seguem em sua face externa (geralmente na face posterior nesse ponto).
O hilo do pulmão é uma área cuneiforme na face mediastinal de cada pulmão através da qual entram ou saem do pulmão as estruturas que formam sua raiz. O hilo pode ser comparado à área da terra na qual as raízes de uma planta penetram o solo. Medialmente ao hilo, a raiz está encerrada na área de continuidade entre as lâminas parietal e visceral de pleura – a bainha pleural (mesopneumônio).
Inferiormente à raiz do pulmão, essa continuidade entre pleuras parietal e visceral forma o ligamento pulmonar, que se estende entre o pulmão e o mediastino, imediatamente anterior ao esôfago. O ligamento pulmonar é formado por uma camada dupla de pleura separada por uma pequena quantidade de tecido conjuntivo. Quando a raiz do pulmão é seccionada e o pulmão é removido, o ligamento pulmonar parece pender da raiz. Para ter uma ideia de como são a raiz do pulmão, a bainha pleural que o circunda e o ligamento pulmonar pendente, vista um jaleco extragrande e abduza o membro superior. O antebraço corresponde à raiz do pulmão e a manga do jaleco representa a bainha pleural que circunda a raiz. O ligamento pulmonar corresponde à folga da manga do jaleco pendente do antebraço. O punho, a mão e os dedos abduzidos representam as estruturas ramificadas da raiz – os brônquios e os vasos pulmonares.
HISTOLOGIA DOS PULMÕES
BRONQUÍOLOS RESPIRATÓRIOS E DUCTOS
ALVEOLARES
A superfície interna dos bronquíolos respiratórios é revestida por epitélio simples, que varia de colunar baixo a cuboide, podendo apresentar cílios na porção inicial. Esse epitélio simples não apresenta células caliciformes, mas pode conter células em clava (células de Clara). O músculo liso e as fibras elásticas de sua parede formam uma camada mais delgada do que a do bronquíolo terminal.
À medida que o bronquíolo respiratório se prolonga, aumenta o número de descontinuidades de sua parede acompanhadas de alvéolos que se abrem no seu lúmen. Quando a parede passa a ser constituída quase só de saídas de alvéolos, o tubo passa a ser considerado um ducto alveolar.
FIGURA 17 A maior parte do parênquima pulmonar é composta de alvéolos, separados entre si por delgadas paredes alveolares ou septos interalveolares, alguns indicados por setas. Observe também um saco alveolar. (HE. Vista panorâmica.)
Estes constituem as últimas porções da árvore brônquica e ocupam a maior parte do volume dos pulmões, sendo responsáveis pela estrutura esponjosa do parênquima pulmonar.
Os alvéolos são pequenas bolsas semelhantes aos favos de uma colmeia e apresentam uma abertura. Assim como os sacos alveolares, quase sempre a parede de um alvéolo é comum a dois alvéolos adjacentes, sendo denominada parede alveolar ou septo interalveolar. O septo interalveolar é composto por duas camadas de células epiteliais separadas por uma delgada lâmina de tecido conjuntivo formado de fibras
reticulares e elásticas, substância fundamental e células do conjuntivo. No tecido conjuntivo do interior dos septos, há também uma extensa rede de capilares sanguíneos.
COMPONENTES DOS SEPTOS INTERALVEOLARES
Os septos interalveolares (ou paredes alveolares) são revestidos por dois tipos de células que estão em contato com o ar presente no lúmen alveolar. São o pneumócito tipo I e o pneumócito tipo II.
PNEUMÓCITO TIPO I
O pneumócito tipo I é uma célula pavimentosa, com citoplasma muito delgado e núcleo achatado, que faz uma ligeira saliência para o interior do alvéolo. Em razão da grande extensão do seu citoplasma, os núcleos de células estão muito separados uns dos outros. Em grande parte da superfície alveolar, o citoplasma dos pneumócitos tipo I é tão delgado que somente com o microscópio eletrônico é possível ter certeza de que eles formam uma camada contínua.
FIGURA 17 Células de revestimento das paredes alveolares. Observe pneumócitos tipo I, reconhecidos pelos seus núcleos alongados próximos do lúmen alveolar, e pneumócitos tipo II, esféricos, com núcleo esférico e citoplasma pouco corado. Há um grande número de hemácias indicando o plexo capilar no interior dos septos. Montagem de duas imagens obtidas em planos de foco diferentes. (HE. Médio aumento.)
Pneumócitos I adjacentes aderem entre si por desmossomos e por zônulas de oclusão (junções oclusivas), que impedem a passagem de fluidos do espaço tecidual (interstício) para o interior dos alvéolos. A principal função dos pneumócitos tipo I é constituir uma barreira de espessura mínima para possibilitar as trocas de gases entre o lúmen alveolar o tecido intersticial que forma o eixo da parede alveolar, e ao mesmo tempo impedir a passagem de líquido.
PNEUMÓCITO TIPO II
O pneumócito tipo II localiza-se na superfície alveolar, intercalado entre os pneumócitos tipo I. Ambos os tipos de células aderem entre si por meio de desmossomos e junções oclusivas.
Os pneumócitos tipo II são células arredondadas frequentemente vistas em grupos de duas ou três células nos pontos em que as paredes alveolares se tocam, e o núcleo esférico é maior e mais claro em relação às demais células da parede interalveolar. O citoplasma aparece vacuolizado em cortes histológicos. Por microscopia eletrônica de transmissão, observa- se que as células apresentam retículo endoplasmático granuloso desenvolvido e microvilos na sua superfície livre.
A principal característica dos pneumócitos tipo II, observada por microscopia eletrônica de transmissão, são os corpos
multilamelares de 1 a 2 mm de diâmetro, elétron-densos, que são os responsáveis pelo aspecto vesicular do citoplasma à microscopia óptica.
FIGURA 17 Septo interalveolar. Observe, entre os pares de pontas de seta, o delgado septo interalveolar que separa o sangue e o ar contido no lúmen alveolar. Esses septos são constituídos por uma membrana basal central e duas camadas muito finas de citoplasma de pneumócito tipo I e de célula endotelial do capilar. Um macrófago está presente no lúmen alveolar. Corte de pulmão fixado por injeção intra- alveolar de fixador. (Pararrosanilina e azul de toluidina. Grande aumento.)
Os corpos multilamelares contêm fosfolipídios, proteínas e glicosaminoglicanos, que são continuamente sintetizados e liberados por exocitose através da membrana apical das células, voltada para o espaço alveolar.
PLEURA
Pleura é a serosa que envolve o pulmão, formada por dois folhetos, o parietal e o visceral, que são contínuos na região do hilo do pulmão. Ambos os folhetos são formados por mesotélio e uma fina camada de tecido conjuntivo, que contém fibras colágenas e elásticas. As fibras elásticas do folheto visceral se continuam com as do parênquima pulmonar.
FIGURA 17 Corte transversal da superfície do pulmão. Observe o folheto visceral da pleura, aderido ao parênquima pulmonar. Ele é constituído por tecido conjuntivo e revestido por um mesotélio (epitélio simples pavimentoso), cujos núcleos estão apontados por setas. (HE. Pequeno aumento.)
Os dois folhetos delimitam, para cada pulmão, uma cavidade independente e inteiramente revestida pelo mesotélio. Em condições
um locus de suscetibilidade no cromossomo 6q aumenta significativamente o risco de câncer de pulmão entre tabagistas leves e não tabagistas. Apesar dos progressos realizados, ainda é necessário realizar uma quantidade significativa de trabalho para identificar fatores de risco herdáveis para o câncer de pulmão. Atualmente, nenhum critério molecular é adequado para selecionar pacientes para programas de rastreamento mais intensos ou para estratégias quimiopreventivas específicas.
GÊNERO
SEGUNDO O ARTIGO “DIFERENÇAS DE GÊNERO NA
TENDÊNCIA DE MORTALIDADE POR CÂNCER DE
PULMÃO NAS MACRORREGIÕES BRASILEIRAS”,
GULNAR AZEVEDO E SILVA E COLABORADORES
O câncer de pulmão continua sendo o tipo de neoplasia maligna com o maior número de mortes em todo o mundo quando são considerados os dois sexos1. Após um grande aumento na mortalidade até meados da década de 80, vem sendo observada uma redução das taxas de óbito em vários países desenvolvidos como conseqüência da diminuição da prevalência de tabagismo. No entanto, em outras regiões, em especial em países do Leste Europeu e nos países em desenvolvimento, a mortalidade por câncer de pulmão continua aumentando. Na China observou-se tendência crescente tanto em áreas urbanas como rurais e em ambos os sexos.
Entre as mulheres, uma tendência ascendente deste tipo de câncer em todo mundo vem sendo observada nas últimas décadas. Nos Estados Unidos da América, após aumentar por muitos anos consecutivos, recentemente a incidência de câncer de pulmão no sexo feminino mostra- se estável. Na França, a variação observada na expectativa de vida tem mostrado uma menor diferença entre os sexos e este fato vem sendo, em parte, explicado em função da redução da mortalidade por câncer de pulmão em homens e aumento entre mulheres. Na República Checa e na Hungria, um excesso substancial na mortalidade feminina por câncer de pulmão foi notado entre 1989 e 2007.
SEGUNDO O ARTIGO “CÂNCER DE PULMÃO NO
BRASIL”, DE LUIZ HENRIQUE ARAÚJO E
COLABORADORES, EM 2018
A diferença na ocorrência de câncer de pulmão entre gêneros deve ter relação com as características distintas da exposição ao tabagismo entre homens e mulheres. A análise da variação na tendência da mortalidade segundo idade e distribuição geográfica pode ajudar a estabelecer algumas hipóteses para compreensão desta questão. Este estudo tem como objetivo avaliar a mortalidade por câncer de pulmão no Brasil, entre 1979 e 2003, de acordo com sexo, região geográfica e grupo etário dando ênfase ao gênero feminino.
O câncer de pulmão é o segundo tipo de câncer de maior incidência em homens e o quarto tipo de câncer de maior incidência em mulheres no Brasil.
As taxas de mortalidade (tanto as brutas como as ajustadas pela idade) em homens e mulheres diferiram em magnitude em todos os períodos (1980-2007), com um aumento relativo mais significativo nas mulheres que nos homens (78,4% vs. 8,2%), provavelmente em virtude de diferenças na prevalência do tabagismo (Figura 2).
Além disso, as taxas de mortalidade por idade aumentaram em homens com idade igual ou superior a 65 anos e em mulheres de todas as idades.
3- EXPLANAR OS TIPOS DE CÂNCER PULMONAR
MAIS PREVALENTES.
Os cânceres de pulmão podem ser divididos em dois grupos principais: não-pequenas células e de pequenas células.
NÃO-PEQUENAS CÉLULAS
Dentro desse subtipo, estão classificados o carcinoma epidermóide, o adenocarcinoma e o carcinoma de grandes células.
CARCINOMA EPIDERMOIDE (ESCAMOSO OU
ESPINOCELULAR)
Representa o tipo histológico mais comum, responsável por até 2/3 dos casos, principalmente em homens. Em países desenvolvidos, o carcinoma epidermoide deixou de ser o subtipo mais frequente, perdendo esta posição para o adenocarcinoma.
Origina-se nas porções proximais da árvore traqueobrônquica em 60 a 80% dos casos e em áreas periféricas do pulmão nos demais. Pode exibir extensa necrose central, formando cavitações (10% dos casos).
O diagnóstico é basicamente histológico, geralmente não dependendo de complementação imunoistoquímica, sendo dado pela produção de queratina e/ou desmossomos intercelulares (conhecidos como pontes intercelulares). Do ponto de vista imunoistoquímico, os carcinomas epidermoides tipicamente não expressam CK7 e CK20, embora alguns poucos casos possam expressar CK718. A grande maioria dos casos não expressa o TTF-1 (thyroid transcription factor tipo 1), podendo o mesmo ocorrer em 7% dos casos19,20. Podem expressar, porém, citoqueratinas de baixo peso molecular, como AE1/AE3 e CK5/6.
Tem crescimento endobrônquico e, por isso, pode apresentar sintomas clínicos locais, tais como tosse e hemoptise, e tem maior probabilidade de ser diagnosticado nas suas formas iniciais pela citologia do escarro. Geralmente dissemina-se para os linfonodos regionais. Microscopicamente variam desde neoplasias ceratinizantes bem diferenciadas a tumores anaplásicos com diferenciação ceratinizante apenas focal.
ADENOCARCINOMA
Representa o tipo histológico mais comum no só em países desenvolvidos, como também na atualidade. É o tipo predominante no sexo feminino, nos jovens (< 45 anos) e nos não fumantes. Os adenocarcinomas costumam ter origem nas porções mais distais da árvore respiratória, tendo localização periférica na maior parte dos casos. Por isso, têm maior chance de ser encontrado na citologia do líquido pleural e no aspirado nodular transtorácico. É a causa mais comum de osteoartropatia hipertrófica paraneoplásica, e possui pior prognóstico que o escamoso, quando comparado no mesmo estágio.
Os adenocarcinomas costumam ter origem nas porções mais distais da árvore respiratória, tendo localização periférica na maior parte dos casos.
O diagnóstico histológico se faz pela visualização de arranjo glandular das células neoplásicas ou pela presença de mucina intracitoplasmática. Há contudo, uma grande variabilidade desses achados, sobretudo entre tumores bem diferenciados e outros pouco diferenciados ou indiferenciados. Nesse contexto, a utilização de técnicas imunoistoquímicas pode ser útil na confirmação diagnóstica. O perfil imunoistoquímico característico é dado pela positividade de CK7 e TTF-1 e negatividade de CK20, embora
variações possam ocorrer dentro dos subtipos de adenocarcinoma19,20.
ADENOCARCINOMA X CARCINOMA ESCAMOSO
Por que o adenocarcinoma de pulmão vem se tornando mais frequente que o carcinoma escamoso? A principal explicação é a mudança (nos últimos 50 anos) nas características dos cigarros comercializados, e a consequente modificação no comportamento dos fumantes, que adequaram seu padrão de consumo em resposta aos “novos” cigarros a fim de manter a mesma absorção de nicotina!
Nos anos 60, por pressão das sociedades e governos que perceberam a associação entre cigarro e doença, a indústria do tabaco passou a fabricar cigarros diferenciados, que foram denominados Light (isto é, “mais leves”, dando a falsa ideia de menor risco). Estes cigarros possuem grandes filtros e furos de ventilação, além de serem manufaturados com “tabaco curado”.
Os novos produtos mostraram eliminar menos alcatrão quando testados por uma máquina de testes nos EUA, e ganharam o status de “menos nocivos”. No entanto, na vida real o consumidor adquiriu um novo jeito de fumar, com tragadas mais longas e profundas, bloqueando os furos de ventilação com os lábios e os dedos (os furos permitem a mistura da fumaça com o ar ambiente, diluindo o alcatrão). A maior proporção de “tabaco curado” no blend (mistura) fez com que a fumaça ficasse mais carregada de nitrosaminas tabaco- específicas, particularmente a “NNK”, que é fortemente associada ao adenocarcinoma.
Assim, tragadas mais profundas e volumosas permitiram uma maior deposição da fumaça no interior da árvore respiratória (inclusive em regiões mais periféricas), e a maior presença de certas nitrosaminas tabaco-específicas levou a um padrão diferenciado de agressão, impondo uma pressão seletiva para o desenvolvimento dos adenocarcinomas.
e história natural são semelhantes ao do carcinoma de pequenas células de pulmão.
Do ponto de vista imunoistoquímico, os tumores neuroendócrinos caracterizam-se pela expressão de marcadores neuroendócrinos como cromogranina, sinaptofisina e CD56. Além disso, costumam não expressar CK7 e CK20, ainda que uma minoria possa ter expressão do primeiro. O TTF-1 costuma ser positivo no carcinoma de grandes células neuroendócrino e negativo nos carcinoides. A avaliação da taxa de proliferação celular através do Ki-67 pode ser útil em sua classificação.
Vale ressaltar que tumores pulmonares de histologia convencional (por exemplo, carcinoma epidermoide e adenocarcinoma) podem apresentar marcadores ultraestruturais ou imunoistoquímicos de diferenciação neuroendócrina em 10 a 40% dos casos, sendo essa situação denominada NSCLC, com diferenciação neuroendócrina.
O significado prognóstico desse achado é incerto. Alguns autores descreveram um comportamento mais agressivo desses tumores, ao passo que outros relataram sobrevida semelhante ou até melhor quando comparado com tumores de mesmo estadiamento, mas sem características neuroendócrinas.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A grande maioria dos pacientes (cerca de 75%) apresenta-se sintomática no momento do diagnóstico.
Os sintomas e sinais podem decorrer dos efeitos locais do tumor, da disseminação regional e/ou
sistêmica, ou ainda, da presença de alterações paraneoplásicas.
A tosse é o sintoma inicial mais comum em pacientes com câncer de pulmão e tende a acometer com maior frequência os pacientes com lesões centrais. O início ou mudança de padrão da tosse em paciente tabagista ou ex- tabagista deve sempre levantar a possibilidade de câncer de pulmão. A presença de hemoptise também deve ser sinal de alarme, demandando avaliação radiológica.
A dispneia é outro sintoma frequente, podendo ser devida à compressão brônquica extrínseca ou intraluminal, atelectasia, pneumonite obstrutiva, linfangite carcinomatosa, derrame pleural ou derrame pericárdico.
Os locais mais comuns de disseminação metastática são o fígado, adrenais, ossos e encéfalo. O acometimento hepático tende a ser inicialmente assintomático na maior parte dos pacientes, sendo detectado através de anormalidades nas provas hepáticas e exames de imagem. Dor na região dorsal, parede torácica ou extremidades (sobretudo membros inferiores), bem como elevação de fosfatase alcalina, são manifestações de metástases ósseas, que frequentemente são sintomáticas. Elevação do cálcio sérico pode ocorrer em casos de envolvimento ósseo extenso. O envolvimento adrenal é geralmente assintomático, ainda que em alguns casos possam haver sinais clínicos e/ ou laboratoriais de insuficiência glandular, em casos de acometimento bilateral. Metástases encefálicas geralmente causam cefaleia, vômitos, alterações de campo visual, hemiparesia e convulsões, sendo mais comuns nos adenocarcinomas.
As síndromes paraneoplásicas mais comumente associadas aos carcinomas não pequenas células de pulmão são a hipercalcemia maligna, pela produção de peptídeo relacionada ao paratormônio (PTHrp), síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH), osteoartropatia hipertrófica, dermatopolimiosite, manifestações hematológicas (anemia, leucocitose, trombocitose, eosinofilia) e estados de hipercoagulabilidade com manifestações tromboembólicas.
CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS (OAT CELL OU
AVENOCELULAR)
O oat cell é responsável por 15-20% dos casos. Apresenta o pior prognóstico e maior agressividade entre os carcinomas broncogênicos (tempo de duplicação em torno de 30 dias versus 200 dias para os carcinomas não pequenas células). Em geral, se manifesta na forma de tumor central e hilar tendendo a estenosar os brônquios por compressão extrínseca. Os aspectos microscópicos incluem a presença de pequenas células semelhantes aos grãos de aveia (por isso o nome avenocelular ou oat cell), com pequena quantidade de citoplasma, sem diferenciação escamosa ou glandular e com grânulos neurossecretores. Na maioria dos casos, no diagnóstico já se encontra metástases à distância. Na maioria das vezes, cursa com invasão do mediastino.
Essas células são um pouco maiores que os linfócitos, e têm origem no tecido neuroendócrino argentafim (tal como o tumor carcinoide). O carcinoma avenocelular responde pela maioria das síndromes paraneoplásicas neuroendócrinas associadas ao câncer de pulmão. Vale dizer ainda que é o subtipo mais fortemente associado ao tabagismo, sendo raríssimo em não fumantes.
EPIDEMIOLOGIA E ETIOLOGIA
Carcinoma de pulmão de pequenas células (CPPC) é diagnosticado em aproximadamente 10 a 30% dos pacientes com câncer de pulmão. O principal fator de risco é a exposição ao cigarro, responsável por até 90% dos casos diagnosticados. Somente cerca de 2% dos pacientes diagnosticados com CPPC não possuem história de uso de tabaco. Trata-se também do tipo histológico de câncer de pulmão mais comum entre os mineradores de urânio, resultado da exposição ao radônio radioativo, produto da degradação do urânio.
Exposição a outros carcinogênios respiratórios ambientais tais como asbestos, benzeno, carvão, e outros agentes químicos industriais podem interagir com o cigarro, aumentando o risco de desenvolvimento de CPPC3.
PATOLOGIA
A edição de 2004 da Organização Mundial da Saúde (OMS) reconhece dois subtipos de CPPC: câncer de pequena célula e carcinoma de pequenas células combinado (1 a 3% dos casos). CPPC é composto por células neoplásicas tipicamente dispostas em grupos, cordões ou trabéculas separadas por um estroma fibrovascular delicado. A tumoração, geralmente, se origina nas vias aéreas centrais, inicialmente infiltrando a submucosa e gradualmente obstruindo a luz brônquica.
As células geralmente possuem 1,5 a 2,5 vezes o diâmetro de linfócitos e apresentam citoplasma escasso e cromatina nuclear granulada. Índices mitóticos são altos e necrose celular é frequente.
O segundo subtipo reconhecido pela classificação da OMS é o CPPC combinado, no qual coexistem carcinoma epidermoide e, mais raramente, adenocarcinoma ou outras histologias de carcinoma de pulmão não pequenas células menos frequentes.
Em relação ao prognóstico e resposta aos tratamentos, não existe consenso sobre a influência dos diferentes subtipos histológicos.
Apesar do diagnóstico de CPPC ser essencialmente morfológico, o papel da imunohistoquímica é muito importante e a eletromicroscopia é necessária somente em alguns casos. Praticamente todos os CPPC são imunorreativos para ceratina e antígeno de membrana epitelial, portanto, se essas reações forem negativas, outros diagnósticos devem ser considerados5. Um ou mais marcadores de diferenciação neuroendócrina, tais como cromogranina, enolase específica do neurônio, Leu-7 e sinaptofisina são detectados em aproximadamente 75% dos casos de CPPC. No entanto, a presença desses marcadores não é obrigatória para o diagnóstico.
Importante ressaltar que cerca de 10% dos carcinomas de pulmão não pequenas células (CPNPC) exibem diferenciação neuroendócrina. A eletromicroscopia revela células justapostas com alto índice entre o núcleo e o citoplasma, com a cromatina dispersa.
Os principais diagnósticos diferenciais incluem CPNPC, outros tumores de células redondas e proliferação linfocítica.
termos de sobrevida em 5 anos, 10 a 13% dos pacientes com doença limitada sobrevivem, contra 1 a 2% com doença extensa.
Desempenho clínico é o principal fator prognóstico, refletindo a extensão da doença e ditando a tolerância em relação à intensidade do tratamento.
Idade e sexo masculino figuram como fatores prognósticos adversos em alguns estudos. Alguns sítios metastáticos, tais como fígado, cérebro, medula e ossos, bem como o número de sítios envolvidos, são fatores prognósticos significativos em doença extensa. O desenvolvimento de síndrome de Cushing como manifestação paraneoplásica tem sido correlacionado com menor resposta e diminuição da sobrevida. Continuação do uso de cigarros durante o tratamento combinado de quimioterapia e radioterapia foi identificado como fator prognóstico adverso.
Várias séries mostram um aumento de desidrogenase lática como fator prognóstico negativo importante.
Uma revisão de 763 pacientes tratados em 4 estudos consecutivos de fase III mostrou que pacientes que atingiram remissão completa com o tratamento apresentavam uma chance de 24% de sobrevida a longo prazo, significativamente superior aos pacientes que apresentaram resposta parcial ou progressão durante o tratamento (8 e 2%, respectivamente).
4- CITAR OS PRINCIPAIS EXAMES UTILIZADOS NO DIAGNÓSTICO DO CÂNCER DE PULMÃO.
DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO DE CÂNCER DE NÃO-PEQUENAS CÉLULAS
Todos os pacientes com suspeita clínica de NSCLC devem ser submetidos à anamnese e exame físico meticulosos, visando identificar sinais e sintomas sugestivos de disseminação local ou à distância, determinar a presença de outras morbidades clínicas, avaliar o status funcional cardiopulmonar e as condições gerais de saúde. Os pacientes devem ser submetidos à avaliação laboratorial incluindo hemograma completo, creatinina, eletrólitos séricos (incluindo cálcio), transaminases hepáticas e fosfatase alcalina. O uso de marcadores tumorais não é recomendado rotineiramente.
Tomografia computadorizada com uso de contraste venoso, avaliando o tórax e abdome superior, deverá ser realizada em todos os casos suspeitos. O exame é capaz de caracterizar o tumor primário e a sua relação com as estruturas da caixa torácica, avaliar a presença de envolvimento de linfonodos mediastinais e de metástases à distância.
Para confirmação diagnóstica, é necessária a obtenção de amostra de tecido para avaliação histológica, podendo ser realizada através da abordagem do tumor primário, linfonodos regionais ou sítios metastáticos.
Como regra, o local ideal para realização da biópsia deverá ser aquele mais facilmente acessível e/ou que forneça o estadiamento mais avançado. Como exemplos, poderia ser citada a biópsia de metástases hepáticas ou a exérese de linfonodo supraclavicular. A abordagem de ambos, tumor primário e os sítios metastáticos, pode ser útil em alguns casos, sobretudo se houver suspeita da coexistência de duas neoplasias ou para confirmação histológica de metástase.
As abordagens mais comuns para amostragem do tumor primário são a fibrobroncoscopia com biópsia endobrônquica ou transbrônquica, a biópsia percutânea guiada por método de imagem (ecografia ou tomografia computadorizada) e a via cirúrgica, seja por toracotomia ou toracoscopia.
O estadiamento do NSCLC é realizado através da classificação TNM.
O PET-CT é indicado no estadiamento de pacientes potencialmente candidatos a tratamento cirúrgico curativo. O seu uso, em estudo randomizado, comparado com a estratégia convencional de avaliação, foi capaz de reduzir de forma significativa o número de toracotomias fúteis (redução absoluta de 20%), identificando a presença de metástases não detectadas por outros métodos38. Recomenda- se, sempre que possível, a avaliação histológica das áreas suspeitas identificadas no exame, uma vez que falso-positivos podem ocorrer em doenças inflamatórias e infecciosas.
A avaliação de linfonodos mediastinais, preferencialmente por mediastinoscopia, deve ser realizada rotineiramente nos pacientes candidatos à cirurgia, mesmo em pacientes com
PET-CT negativo, para avaliação da presença de doença linfonodal N2 ou N3.
EXAMES PARA ESTADIAMENTO DO CÂNCER DE
PEQUENAS CÉLULAS
Um estadiamento exaustivo deve incluir exame físico, hemograma, perfil hepático, bioquímico e desidrogenase lática, tomografias de tórax e abdome e ressonância magnética do crânio, cintilografia óssea e, em casos selecionados, aspirado e biópsia de medula óssea. A medula óssea encontra-se envolvida em 15 a 30% dos pacientes no momento da apresentação, mas representa um sítio isolado de metástase em apenas 2 a 6% dos casos.
Tomografia por emissão de pósitron (PET), com 18-fluoro-2-desoxiglicose (FDG), é um método não invasivo para avaliar envolvimento mediastinal e à distância, através da detecção de áreas com aumento de atividade metabólica com captação aumentada de FDG. Apesar do PET ser bastante estudado como componente na avaliação do estadiamento do câncer de pulmão não pequenas células, menos estudos são disponíveis em relação ao CPPC10. No exame de PET, a atividade metabólica é medida através do valor máximo de captação (SUV). Estudo recente mostrou que pacientes com SUV aumentado possuem sobrevida inferior a pacientes com SUV baixo (sobrevida mediana 12 versus 24 meses). Após a conclusão de estudos adicionais sobre o valor do PET no estadiamento de CPPC, talvez venha a ser possível omitir outros procedimentos de estadiamento, tais como cintilografia óssea e biópsia de medula durante a avaliação inicial.
Em função da progressão rápida do CPPC, os exames de estadiamento devem ser realizados precocemente, evitando o retardo no início da quimioterapia.
IMUNO-HISTOQUÍMICA
O diagnóstico de câncer de pulmão baseia-se mais frequentemente nas características morfológicas ou citológicas correlacionadas com achados clínicos e radiográficos. A imuno- histoquímica pode ser usada para verificar diferenciação neuroendócrina dentro do tumor, com marcadores como enolase neurônio-
específica (ENE), CD56 ou NCAM, sinaptofisina, cromogranina e Leu7.
A imuno-histoquímica também é útil na diferenciação de adenocarcinomas primários e metastáticos; o fator de transcrição da tireoide 1 (TTF-1, de thyroid transcription factor-1), identificado em tumores de origem tireóidea e pulmonar, é positivo em mais de 70% dos adenocarcinomas pulmonares e é um indicador confiável de câncer primário de pulmão, desde que um primário da tireoide tenha sido excluído. Um TTF-1 negativo, no entanto, não exclui a possibilidade de um primário do pulmão. O TTF- 1 também é positivo em tumores neuroendócrinos de origem pulmonar e extrapulmonar. A napsina A (Nap-A) é uma protease aspártica que desempenha um papel importante na maturação de surfactante B7 e é expressa no citoplasma de pneumócitos tipo II. Em vários estudos, a Nap-A foi relatada em > 90% dos adenocarcinomas primários de pulmão. Notavelmente, uma combinação de Nap-A e TTF-1 é útil na distinção entre adenocarcinoma primário de pulmão (positivo para Nap-A, positivo para TTF-1) e carcinoma pulmonar escamoso primário (negativo para Nap-A, negativo para TTF-1) e CPPC primário (negativo para Nap-A, negativo para TTF-1). Citoqueratinas 7 e 20 utilizadas em combinação podem ajudar a estreitar o diagnóstico diferencial; o CPNPC não escamoso, o CPPC e o mesotelioma podem marcar positivos para CK e negativos para CK20, ao passo que o câncer de pulmão escamoso frequentemente será negativo tanto para CK7 como para CK20. O p63 é um marcador útil para a detecção de CPNPC com diferenciação escamosa quando usado nas amostras de citologia pulmonar. O mesotelioma pode ser facilmente identificado de maneira ultraestrutural, mas tem sido historicamente difícil de diferenciá-lo do adenocarcinoma por meio de morfologia e marcação imuno-histoquímica. Diversos marcadores nos últimos anos têm provado ser mais úteis, incluindo CK5/6, calretinina e o gene 1 relacionado com o tumor de Wilms (WT-1), todos os quais mostram positividade no mesotelioma.
SCREENING
Atualmente, o screening (rastreamento) para câncer de pulmão em indivíduos assintomáticos considerados de “alto risco” já é oficialmente
pulmão costumam estar espacialmente dispersas.
A biópsia pleural fechada ou “às cegas” (utilizando a agulha de Cope) não deve ser indicada nesse contexto, dada sua baixíssima sensibilidade (a biópsia com agulha de Cope só tem acurácia satisfatória nas pleuropatias difusas, como a tuberculose pleural).
5- IDENTIFICAR A RELAÇÃO ENTRE A ANOREXIA E
O CÂNCER.
SEGUNDO O ARTIGO “SÍNDROME DA ANOREXIA-
CAQUEXIA EM PORTADORES DE CÂNCER”, DE
MANUELA PACHECO, 2005
A síndrome da anorexia-caquexia (SAC) é uma complicação frequente no paciente portador de uma neoplasia maligna em estado avançado. Caracteriza-se por um intenso consumo dos tecidos muscular e adiposo, com consequente perda involuntária de peso, além de anemia, astenia, balanço nitrogenado negativo, devido alterações fisiológicas, metabólicas e imunológicas. A SAC é intensificada pelas alterações no metabolismo dos nutrientes (carboidratos, proteínas e lipídios), alterações hormonais (leptina, NPY, MC, grelina), além do aumento das citocinas circulantes (TNFa, IL-1, IL-6, IFN). Mudanças na percepção de paladar e olfato ocorridas com a progressão tumoral e com o tratamento oncológico, também contribuem com a anorexia e, conseqüentemente, com a SAC.
A anorexia é um sintoma comum nos pacientes oncológicos, associada inicialmente ao processo natural da doença ou, mais tardiamente, ao crescimento tumoral e presença de metástases. Pode estar relacionada à náusea e vômito, à própria doença, ou ser resultante de medicamentos utilizados durante o tratamento, desconforto devido à mucosite, entre outros.
A diferença mais importante entre desnutrição e caquexia do câncer é a preferência por mobilização de gordura poupando o músculo esquelético na desnutrição, enquanto na caquexia há igual mobilização de gordura e tecido muscular.
Caquexia cancerosa é uma síndrome complexa e multifatorial caracterizada por um intenso consumo generalizado dos tecidos corporais, muscular e adiposo, com uma perda
progressiva e involuntária de peso, anemia, astenia, balanço nitrogenado negativo, disfunção imune e alterações metabólicas, geralmente associadas à anorexia.
Pode, também, desenvolver-se em indivíduos com adequada ingestão de energia e proteína, na presença de má-absorção intestinal ou, ainda, em pacientes com outras doenças sistêmicas graves, como a AIDS, artrite reumatóide, sepse e no pós-operatório de grandes cirurgias. Por ter intensa relação com a anorexia, o termo síndrome da anorexia- caquexia (SAC) tem sido utilizado com uma freqüência cada vez maior.
O conjunto de manifestações da SAC dá origem a uma deterioração da imagem corporal do enfermo, o que faz com que o mesmo se isole em seu domicílio, com conseqüentemente perda de auto-estima. O paciente caquético pode apresentar uma maior susceptibilidade a processos infecciosos, complicações pós- operatórias, diminuição da tolerância ao tratamento oncológico e, ainda, sonolências. Devido à perda de massa muscular, aumenta a probabilidade de surgimentos de úlceras de decúbito, edema de membros inferiores e uma intensa palidez.
Mais da metade de todos os pacientes com câncer apresentam SAC. Cerca de 87% dos doentes com câncer desenvolvem caquexia antes da morte. A caquexia ocorre em mais de 80% dos pacientes com câncer avançado, sendo responsável por um declínio em torno de 60% da massa corpórea, em relação ao peso ideal87. Em mais de 20% dos pacientes, a caquexia é a causa principal da morte. Pacientes com 15% de perda ponderal apresentam prejuízos fisiológicos e a morte é frequentemente associada à diminuição de 30% do peso corpóreo.
No momento do diagnóstico, aproximadamente 80% dos pacientes com tumores no TGI superior apresentam perda substancial de peso. A freqüência e severidade da desnutrição são maiores em portadores de doenças malignas gastrointestinais e de pulmão, tendo menor risco para diminuição de peso os portadores de câncer da mama, leucemia, sarcoma e linfoma. Pacientes portadores de câncer pancreático apresentam SAC numa freqüência maior que os pacientes com câncer em outras partes do corpo.
Os pacientes caquéticos não toleram bem o tratamento antineoplásico e são mais sensíveis aos efeitos secundários. A síndrome é mais comum em crianças e idosos, sendo mais intensa na doença progressiva.
Ocorre secundariamente a inabilidade na ingestão ou utilização dos nutrientes. Pode estar associada a alterações mecânicas do TGI, como obstruções ou má-absorção, intervenções cirúrgicas ou toxicidade das drogas, dentre outros.
FISIOPATOLOGIA DA CAQUEXIA
A origem da SAC é multifatorial. O aumento do consumo energético pelo tumor, a liberação de fatores que agem no centro da saciedade diminuindo o consumo alimentar e as citocinas produzidas pelo hospedeiro e pelo tumor levam às anormalidades metabólicas características da síndrome.
A caquexia pode ser classificada em: primária ou secundária.
➥ Primária: relacionada às consequências metabólicas da presença do tumor associada a alterações inflamatórias. Resulta em consumo progressivo e freqüentemente irreversível de proteína visceral, musculatura esquelética e tecido adiposo. ➥ Secundária: resultante da diminuição na ingestão e absorção de nutrientes por obstruções tumorais do TGI, anorexia por efeito do tratamento e ressecções intestinais maciças.
As duas condições aparecem concomitantemente em um só indivíduo. A caquexia secundária ao câncer é decorrente de uma complexa interação entre o indivíduo, seu status social e psicológico, e a resposta endócrino-metabólica desencadeada pela doença e pelas múltiplas opções de tratamento.
6-DISCORRER SOBRE A RELAÇÃO ENTRE O MÉDICO E OS FAMILIARES DO PACIENTE.
De acordo com o código de ética médica no capítulo V, artigo 34, é vedado ao médico: “Deixar de informar ao paciente o diagnóstico, o prognóstico, os riscos e os objetivos do tratamento, salvo quando a comunicação direta
possa lhe provocar danos, devendo, nesse caso, fazer a comunicação a seu representante legal.”
Além disso, a relação médico-paciente, em oncologia, adquire uma particular importância devido à gravidade da doença e ao estigma que muitas vezes acompanha a experiência do paciente. O respeito e a compaixão para com o paciente e seus familiares é a chave determinante para a satisfação familiar. Tão importante quanto os cuidados médicos dispensados ao paciente crítico, a comunicação com este e suas famílias assume um papel fundamental nesse plano de cuidados e merece a mesma atenção dada aos aspectos biomédicos por parte dos profissionais. Além disso, a parceria com a família permite um melhor conforto aos pacientes e um melhor acompanhamento integral, por isso, o médico deve explicar de forma detalhada e em linguagem apropriada sobre o diagnóstico e a função da família nesse momento crucial do paciente.
O Juramento de Hipocrates nos traz tanto deveres de não maleficência, quanto de beneficência: “Usarei meu poder para ajudar os doentes com o melhor de minha habilidade e julgamento; abster-me-ei de causar danos ou de enganar a qualquer homem com ele.”
Proliferação – Tutorial 08 – Câncer de Pulmão
Disciplina: Proliferação Celular
Universidade: Universidade Estadual de Santa Cruz
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