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8.11 Cochrane Manual para Systematic Reviews of Interventions
Finanse (SMB1115556)
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8 CEGAMIENTO DE PARTICIPANTES, PERSONAL Y EVALUADORES DE RESULTADOS 217
"El Departamento de Farmacia del Hospital Glenfield hizo la aleatorización, distribuyó los agentes del estudio y mantuvo los códigos de prueba, que se revelaron después del estudio". (Brightling 2000).
8 Cegamiento de participantes, personal y evaluadores de
resultados
8.11 Justificación de la preocupación por el sesgo
El cegamiento (a veces llamado enmascaramiento) se refiere al proceso mediante el cual los participantes y el personal del estudio, incluidas las personas que evalúan los resultados, no conocen las asignaciones de intervención después de la inclusión de los participantes en el estudio. El cegamiento puede reducir el riesgo de que el conocimiento de qué intervención se recibió, en lugar de la intervención en sí, afecte los resultados y las evaluaciones de los resultados.
Se pueden cegar diferentes tipos de participantes y personal en un ensayo clínico
(Gøtzsche 1996, Haahr 2006):
participantes (por ejemplo, pacientes o personas sanas);
proveedores de atención médica (por ejemplo, los médicos o enfermeras responsables de la atención);
evaluadores de resultados, incluidos los recopiladores de datos primarios (por ejemplo, entrevista al personal responsable de la medición o recopilación de datos de resultados) y cualquier evaluador secundario (por ejemplo, comités externos de adjudicación de resultados);
analistas de datos (por ejemplo, estadísticos); y
Redactores de manuscritos.
La falta de cegamiento de los participantes o de los proveedores de atención médica podría sesgar los resultados al afectar la real resultados de los participantes en el ensayo. Esto puede deberse a la falta de expectativas en un grupo de control, o debido a comportamientos diferenciales entre los grupos de intervención (por ejemplo, abandono diferencial, cruce diferencial a una intervención alternativa o administración diferencial de cointervenciones). Si los participantes, proveedores o evaluadores de resultados conocen las asignaciones, se podría introducir sesgo enevaluacionesde resultado, dependiendo de quién mide los resultados. Si los analistas y redactores de datos no están cegados, se pueden introducir sesgos en los informes. Al evaluar el cegamiento en las revisiones Cochrane, se debe hacer hincapié en los participantes, los proveedores y los evaluadores de resultados. Dadas las consideraciones superpuestas cuando los participantes o los proveedores de atención médica también son los que evalúan los resultados, consideramos todos los tipos de participantes de manera conjunta al evaluar el riesgo de sesgo.
En estudios empíricos, se ha demostrado que la falta de cegamiento en los ensayos aleatorizados se asocia con efectos estimados de la intervención más exagerados, en un 9% en promedio,
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218 CAP 08 EVALUACIÓN DEL RIESGO DE SESGO EN LOS ESTUDIOS INCLUIDOS
medido como odds ratio (Pildal 2007). Estos estudios se han ocupado de una variedad de resultados, algunos de los cuales son objetivos. Se ha observado que el efecto estimado está más sesgado, en promedio, en los ensayos con resultados más subjetivos (Wood 2008). La falta de cegamiento también puede dar lugar a sesgos causados por investigaciones adicionales o cointervenciones independientemente del tipo de resultados, si estos ocurren de manera diferente entre los grupos de intervención. Todas las evaluaciones de resultado pueden verse influenciadas por la falta de cegamiento, aunque existen riesgos particulares de sesgo con resultados más subjetivos (p. Ej., Dolor o número de días con un resfriado común). Por lo tanto, es importante considerar qué tan subjetivo u objetivo es un resultado al considerar el cegamiento. La importancia del cegamiento y si es posible el cegamiento pueden diferir entre los resultados dentro de un estudio. Las evaluaciones aparentemente objetivas, por ejemplo, los médicos que evalúan el grado de deterioro psicológico o físico, también pueden ser algo subjetivas (Noseworthy 1994). El cegamiento puede ser imposible para al menos algunas personas (p. Ej., La mayoría de los pacientes que se someten a cirugía). Sin embargo, estos estudios pueden tomar otras medidas para reducir el riesgo de sesgo, como tratar a los pacientes de acuerdo con un protocolo estricto para reducir el riesgo de comportamientos diferenciales por parte de los pacientes y los proveedores de atención médica. Un intento de cegar a los participantes y al personal no asegura un cegamiento exitoso en la práctica. El cegamiento puede verse comprometido para la mayoría de las intervenciones. Para muchos ensayos de fármacos cegados, los efectos secundarios de los fármacos permiten la posible detección de qué intervención se está recibiendo para algunos participantes, a menos que el estudio compare dos intervenciones bastante similares, p. Ej., Fármacos con efectos secundarios similares, o utilice un placebo activo (Boutron 2006) ). En los estudios cegados, especialmente los ensayos controlados con placebo, puede haber preocupación acerca de si los participantes realmente estaban cegados (y, a veces, también si los que cuidaban a los pacientes lo estaban). Varios grupos han sugerido que sería sensato pedir a los participantes del ensayo al final del ensayo que adivinen qué tratamiento habían estado recibiendo (Fergusson 2004, Rees 2005), y se han publicado algunas revisiones de dichos informes (Fergusson 2004, Hróbjartsson 2007). ). La evidencia de conjeturas correctas superiores al 50% parecería sugerir que el cegamiento puede haberse roto, pero de hecho puede simplemente reflejar las experiencias de los pacientes en el ensayo: un buen resultado o un efecto secundario marcado, tenderá a atribuirse más a menudo a un tratamiento activo y un resultado deficiente con un placebo (Sackett 2007). De ello se deduce que esperaríamos ver algunas "suposiciones" exitosas cuando hay una diferencia en la eficacia o en los efectos adversos, pero ninguna cuando las intervenciones tienen efectos muy similares, incluso cuando se ha conservado el cegamiento. Como consecuencia, los revisores deben considerar cuidadosamente si tomar nota de los hallazgos de dicho ejercicio.
8.11 Evaluación del riesgo de sesgo en relación con un cegamiento
adecuado o inadecuado
Los informes de estudios a menudo describen el cegamiento en términos amplios, como "doble ciego". Este término hace que sea imposible saber quién estaba cegado (Schulz 2002a). Estos términos también se utilizan de manera muy inconsistente (Devereaux 2001, Boutron 2005, Haahr 2006), y la frecuencia
220 CAP 08 EVALUACIÓN DEL RIESGO DE SESGO EN LOS ESTUDIOS INCLUIDOS
La deserción puede ocurrir por las siguientes razones.
- Los participantes se retiran o son retirados del estudio.
- Los participantes no asisten a una cita en la que se deberían haber medido los
resultados.
- Los participantes asisten a una cita pero no aportan datos relevantes.
- Los participantes no completan diarios o cuestionarios.
- No se puede localizar a los participantes (se pierden durante el seguimiento).
- Los investigadores del estudio deciden, normalmente de forma inapropiada, interrumpir el seguimiento.
- Los datos o registros se pierden o no están disponibles por otras razones.
Además, algunos participantes pueden ser excluidos del análisis por las siguientes razones.
- Posteriormente, se descubrió que algunos de los participantes inscritos no eran elegibles.
- Se realiza un análisis `` según se trata '' (o por protocolo) (en el que los participantes se
incluyen solo si recibieron la intervención prevista de acuerdo con el protocolo; consulte la Sección 8.12).
- El análisis del estudio excluyó a algunos participantes por otras razones.
Algunas exclusiones de participantes pueden estar justificadas, en cuyo caso no es necesario considerarlas como resultado de datos de resultado faltantes (Fergusson 2002). Por ejemplo, los participantes que son asignados al azar pero que posteriormente se determina que no fueron elegibles para el ensayo pueden ser excluidos, siempre que el descubrimiento de la inelegibilidad no se haya visto afectado por la intervención aleatorizada, y preferiblemente sobre la base de decisiones tomadas en forma cegada a asignación. La intención de excluir a dichos participantes debe especificarse antes de que se vean los datos de resultado.
A menudo se recomienda un análisis por intención de tratar (ITT) como la forma menos sesgada de estimar los efectos de la intervención en los ensayos aleatorios (Newell 1992): consulte el Capítulo 16 (Sección 16). Los principios de los análisis ITT son
mantener a los participantes en los grupos de intervención a los que fueron asignados al azar, independientemente de la intervención que realmente recibieron;
medir los datos de resultado de todos los participantes; y
incluir a todos los participantes asignados al azar en el análisis.
8 DATOS DE RESULTADOS INCOMPLETOS 221
El primer principio siempre se puede aplicar. Sin embargo, el segundo es a menudo imposible debido a un desgaste que escapa al control de los autores de los ensayos. En consecuencia, el tercer principio de realizar un análisis que incluya a todos los participantes solo puede seguirse haciendo suposiciones sobre los valores faltantes (ver más abajo). Por lo tanto, muy pocos ensayos pueden realizar un análisis ITT verdadero sin hacer imputaciones, especialmente cuando hay un seguimiento extendido. En la práctica, los autores del estudio pueden describir un análisis como ITT incluso cuando faltan algunos datos de resultado. El término "ITT" no tiene una definición clara y coherente, y se utiliza de forma incoherente en los informes de los estudios (Hollis 1999). Los revisores deben usar el término solo para implicar los tres principios anteriores y deben interpretar con cuidado cualquier estudio que use el término sin aclaraciones. Los revisores también pueden encontrar análisis descritos como "intención de tratar modificada", lo que generalmente significa que los participantes fueron excluidos si no recibieron una cantidad mínima específica de la intervención prevista. Este término también se utiliza de diversas formas, por lo que los revisores siempre deben buscar información sobre quiénes fueron incluidos. Tenga en cuenta que podría ser posible realizar análisis que incluyan participantes que fueron excluidos por los autores del estudio ( re-inclusiones ), si las razones de las exclusiones se consideran inapropiadas y los datos están disponibles para el autor de la revisión. Se anima a los autores de la revisión a hacer esto cuando sea posible y apropiado. Las preocupaciones sobre el sesgo resultante de datos de resultado incompletos se deben principalmente a consideraciones teóricas. Varios estudios empíricos han analizado si varios aspectos de los datos faltantes están asociados con la magnitud de las estimaciones del efecto. La mayoría no encontró pruebas claras de sesgo (Schulz 1995b, Kjaergard 2001, Balk 2002, Siersma 2007). Tierney y col. observó una tendencia en los análisis realizados después de que los autores de los ensayos excluyeron a los participantes para favorecer la intervención experimental en comparación con los análisis que incluían a todos los participantes (Tierney 2005). Sin embargo, hay ejemplos notables de análisis "por protocolo" sesgados (Melander 2003) y una revisión ha encontrado estimaciones del efecto más exageradas de los análisis "por protocolo" en comparación con los análisis "ITT" de los mismos ensayos (Porta 2007). La interpretación de los estudios empíricos es difícil porque las exclusiones se informan de manera deficiente, particularmente antes de 1996 en la era anterior a CONSORT (Moher 2001b). Por ejemplo, Schulz observó que elaparente la falta de exclusiones se asoció con tamaños del efecto más "beneficiosos", así como con una menor probabilidad de un ocultamiento adecuado de la asignación (Schulz 1996). Por lo tanto, el hecho de no informar las exclusiones en los ensayos del estudio de Schulz puede haber sido un marcador de mala conducta en el ensayo más que una verdadera ausencia de exclusiones. La investigación empírica también ha investigado la idoneidad con la que se abordan los datos de resultado incompletos en los informes de los ensayos. Un estudio, de 71 informes de ensayos de cuatro revistas médicas generales, concluyó que los datos faltantes son comunes y, a menudo, se manejan de manera inadecuada en el análisis estadístico (Wood 2004).
8.12 Evaluación del riesgo de sesgo a partir de datos de resultado incompletos
El riesgo de sesgo que surge de los datos de resultado incompletos depende de varios factores, incluida la cantidad y la distribución entre los grupos de intervención, las razones por las que faltan los resultados, la diferencia probable en el resultado entre los participantes con y
8 DATOS DE RESULTADOS INCOMPLETOS 223
Impacto potencial de los datos faltantes en las estimaciones del efecto El impacto potencial de desaparecido resultados dicotómicos depende de la frecuencia (o riesgo) del resultado. Por ejemplo, si al 10% de los participantes les faltan resultados, entonces su impacto potencial en los resultados es mucho mayor si el riesgo del evento es del 10% que si es del 50%. La siguiente tabla ilustra el impacto potencial de los riesgos observados. A y B representan dos ensayos hipotéticos de 1000 participantes en los que se observa al 90% de los individuos, y la razón de riesgo entre estos 900 participantes observados es 1. Además, en ambos ensayos suponemos que los participantes que faltan en el grupo de intervención tienen un alto riesgo del evento (80%) y los del grupo de control tienen un riesgo mucho menor (20%). La única diferencia entre los ensayos A y B es el riesgo entre los participantes observados. En la prueba A, el riesgo es del 50% y el impacto de los datos faltantes, si se hubieran observado, es bajo. En la prueba B, el riesgo es del 10%, y el impacto de los mismos datos faltantes, si se hubieran observado, sería grande. Generalmente, cuanto mayor es la proporción de participantes con datos faltantes y participantes con eventos, mayor es la posibilidad de sesgo. En el ensayo A, esta relación fue 100/450 (0,2), mientras que en el ensayo B fue 100/90 (1,1).
Hipotético riesgos extremos Observado entre los que faltan Missing Complete basado en todos datos datos de los participantes participantes de datos
Riesgo entre observado
Radio de riesgo Número aleatorizado Prueba A
Intervención 500 50% 225/450 80% 40/50 265/
1,
Control 500 50% 225/450 20% 10/50 235/
Prueba B
Intervención 500 10% 45/450 80% 40/50 85/
1,
Control 500 10% 45/450 20% 10/50 55/
El impacto potencial de faltar resultados continuos aumenta con la proporción de
participantes con datos faltantes. También es necesario considerar el efecto plausible
de la intervención entre los participantes con resultados faltantes. La siguiente tabla
ilustra el impacto de diferentes proporciones de resultados faltantes. A y B
representan dos ensayos hipotéticos de 1000 participantes en los que la diferencia
en la respuesta media entre la intervención y el control entre los participantes
observados es 0. Además, en ambos ensayos suponemos que los participantes que
faltan en el brazo de intervención tienen una media más alta y los del grupo de
intervención brazo de control tiene una media más baja. La única diferencia entre los
ensayos A y B es el número de participantes que faltan. En el ensayo A, se observa el
90% de los participantes y falta el 10%, y el impacto de los datos faltantes en la
diferencia media observada es bajo. En el ensayo B,
224 CAP 08 EVALUACIÓN DEL RIESGO DE SESGO EN LOS ESTUDIOS INCLUIDOS
Hipotético extrema media Número observado Número entre los participantes faltantes (ponderado en base a la media de todos los participantes faltantes observados)
General significar
Significar diferencia Número aleatorizado Prueba A
Intervención 500 450 10 50 15 10,
1
Control 500 450 10 50 5 9.
Prueba B
Intervención 500 250 10 250 15 12,
5
Control 500 250 10 250 5 7.
8.12.2 Alto riesgo de sesgo debido a datos de resultado incompletos
Razones inaceptables por las que faltan datos Una diferencia en la proporción de datos de resultado incompletos entre los grupos es motivo de preocupación si la disponibilidad de los datos de resultado está determinada por los resultados reales de los participantes. Por ejemplo, si los participantes con peores resultados clínicos tienen más probabilidades de abandonar debido a efectos adversos, y esto ocurre principalmente en el grupo experimental, entonces la estimación del efecto estará sesgada a favor de la intervención experimental. La exclusión de participantes debido a "ineficacia" o "falta de mejora" introducirá sesgo si los números excluidos no están equilibrados entre los grupos de intervención. Tenga en cuenta que un resultado no significativo de una prueba estadística de ausencia diferencial no confirma la ausencia de sesgo, especialmente en estudios pequeños.
Ejemplo (de alto riesgo de sesgo): “En un ensayo de sibutramina versus placebo para tratar la obesidad, 13/35 se retiraron del grupo de sibutramina, 7 de ellos debido a la falta de eficacia. 25/34 se retiraron del grupo de placebo, 17 debido a la falta de eficacia. Un análisis de 'intención de tratar' incluyó solo a los restantes ”(Cuellar 2000) (es decir, solo 9 de 34 en el grupo de placebo).
Incluso si los datos de resultado incompletos están equilibrados en números entre los grupos, se puede introducir sesgo si las razones de los resultados faltantes difieren. Por ejemplo, en un ensayo de una intervención experimental dirigida a dejar de fumar, es factible que una proporción de los participantes de la intervención de control pueda abandonar el estudio debido a la falta de entusiasmo por no recibir nada nuevo (y seguir fumando), y que una proporción similar proporción del grupo de intervención experimental podría abandonar el estudio debido a una cesación exitosa del tabaquismo. Por lo tanto, el enfoque común para lidiar con los datos de resultados faltantes en los estudios para dejar de fumar (asumir que todos los que abandonan el estudio continúan fumando) no siempre está libre de sesgos. El ejemplo destaca la importancia de considerarrazones para datos de resultado incompletos al evaluar el riesgo de sesgo. En la práctica, el conocimiento de por qué la mayoría de los participantes abandonan a menudo no está disponible, aunque se ha realizado un estudio empírico.
226 CAP 08 EVALUACIÓN DEL RIESGO DE SESGO EN LOS ESTUDIOS INCLUIDOS
Por otro lado, el uso de LOCF podría ser apropiado si la mayoría de las personas para quienes se transfieren los resultados tuvieran una medición genuina hace relativamente poco tiempo. Existe una gran cantidad de literatura sobre métodos estadísticos que tratan los datos faltantes de manera válida: consulte el Capítulo 16 (Sección 16). Hay relativamente pocas aplicaciones prácticas de estos métodos en los informes de ensayos clínicos (Wood 2004). Se recomienda el asesoramiento estadístico si los revisores encuentran su uso. Un buen punto de partida para aprender sobre ellos es missingdata.org.
8 Informe selectivo de resultados
8.13 Justificación de la preocupación por el sesgo
El informe selectivo de resultados se ha definido como la selección de un subconjunto de
las variables originales registradas, sobre la base de los resultados, para su inclusión en la
publicación de ensayos (Hutton 2000); consulte también el Capítulo 10 (Sección 10.2.2).
La preocupación particular es que los resultados estadísticamente no significativos
puedan ser retenidos selectivamente de la publicación. Hasta hace poco, las pruebas
publicadas de informes selectivos de resultados eran limitadas. Inicialmente hubo
algunos estudios de casos. Luego, un pequeño estudio de una cohorte completa de
solicitudes aprobadas por un solo Comité de Ética de Investigación Local encontró que el
resultado primario se estableció en solo seis de los protocolos para las 15 publicaciones
obtenidas. Ocho protocolos hicieron alguna referencia a un análisis previsto, pero siete de
las publicaciones no siguieron este plan de análisis (Hahn 2002).Base de datos Cochrane
de revisiones sistemáticas (Williamson 2005a).
La evidencia empírica directa convincente de la existencia de sesgo de notificación selectiva dentro del estudio proviene de tres estudios recientes. En el primer estudio (Chan 2004a), se identificaron 102 ensayos con 122 publicaciones y 3736 resultados. En general, (una mediana de) el 38% de la eficacia y el 50% de los resultados de seguridad por ensayo de grupo paralelo se informaron de forma incompleta, es decir, con información insuficiente para ser incluida en un metanálisis. Los resultados estadísticamente significativos tuvieron una razón de probabilidades más alta de ser informados en forma completa en comparación con los resultados no significativos, tanto para la eficacia (razón de probabilidades combinada 2; intervalo de confianza del 95%: 1 a 4) como para los datos de daños (4; 1 a 12). Además, al comparar las publicaciones con los protocolos, el 62% de los ensayos tuvo al menos un resultado primario que se modificó, introdujo u omitió. Un segundo estudio de 48 ensayos financiado por los Institutos Canadienses de Investigación en Salud encontró resultados muy similares (Chan 2004b). Un tercer estudio, que incluyó una revisión retrospectiva de 519 publicaciones de ensayos y una encuesta de seguimiento de los autores, comparó los resultados presentados con los resultados mencionados en la sección de métodos del mismo artículo (Chan 2005). En promedio, más del 20% de los resultados medidos en los ensayos de grupos paralelos se informaron de forma incompleta. Dentro de los ensayos, tales resultados tenían mayores probabilidades de ser estadísticamente no significativos en comparación con los resultados informados en su totalidad (odds ratio 2,0 (1,6 a 2,7) para los resultados de eficacia; 1,9 (1,1 a 3,5) para los resultados de daño). Estos tres estudios sugieren una razón de posibilidades de aproximadamente 2,4 asociada con el informe selectivo de resultados que corresponde, por ejemplo,
8.11 Cochrane Manual para Systematic Reviews of Interventions
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